Pembrolizumab (KEYTRUDA®) hat EU-Zulassung zur Behandlung bestimmter Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom, einer Form von Harnblasenkrebs, erhalten

11. September 2017 | Kategorie: Substanzen
  • Zulassung erteilt für Erwachsene nach Platin-basierter Therapie sowie für Erwachsene, bei denen eine Cisplatin-basierte Therapie nicht in Frage kommt
  • Pembrolizumab: Derzeit einziger PD-1-Inhibitor, der bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom nach Versagen einer Platin-basierten Therapie ein überlegenes Gesamtüberleben gegenüber Chemotherapie erzielte

MSD gab bekannt, dass die Europäische Kommission die Marktzulassung für den PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA®) zur Behandlung bestimmter Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom, einer Form von Harnblasenkrebs, erteilt hat. Pembrolizumab ist zugelassen als Monotherapie zur Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom nach vorheriger Platin-basierter Therapie sowie bei erwachsenen Patienten, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind.

Die EU-Zulassung zur Behandlung von Patienten, die bereits zuvor eine Platin-basierte Therapie erhalten hatten, basiert auf dem verbesserten Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) unter Pembrolizumab im Vergleich zur prüferbestimmten Chemotherapie (Paclitaxel, Docetaxel, Vinflunin), das in der randomisierten Phase-III-Studie KEYNOTE-045 gezeigt wurde (HR: 0,73 [95 %-KI: 0,59-0,91], p = 0,002). Die EU-Zulassung bei Patienten, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind, beruht auf Phase-II-Daten aus der Studie KEYNOTE-052. In dieser Studie wurde unter Pembrolizumab eine Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) von 29 % erzielt (95 %-KI: 25-34). Pembrolizumab darf nun in allen 28 EU-Mitgliedsstaaten sowie in Island, Liechtenstein und Norwegen bei diesen beiden neuen Indikationen eingesetzt werden. Die zugelassene fixe Dosierung beträgt 200 mg alle drei Wochen bis zur Tumorprogression oder einer unzumutbaren Toxizität.

„Die Zulassung von Pembrolizumab ist für Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom von hoher Relevanz”, sagte Dr. Roger Dansey, Senior Vice President und Therapeutic Area Head, Oncology Late-Stage Development, MRL von Merck & Co., Inc. Kenilworth, USA, in Deutschland bekannt als MSD SHARP & DOHME GMBH. „Wir konzentrieren uns jetzt auf den Dialog mit den zuständigen Gesundheitsbehörden, um Pembrolizumab schnellstmöglich zur Behandlung dieser Patienten zur Verfügung zu stellen.“

„Trotz Fortschritten stehen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom nach wie vor nur begrenzte Therapiemöglichkeiten zur Verfügung, wenn die derzeitige Standardversorgung, d. h. eine Platin-haltige Chemotherapie, für sie nicht in Frage kommt oder eine solche Chemotherapie fehlgeschlagen ist“, erläuterte Prof. Dr. Ronald de Wit, Leiter der Forschungsgruppe Experimentelle Systemische Therapie für urogenitale Krebserkrankungen am Erasmus MC Cancer Institute in Rotterdam. „Wir freuen uns sehr, durch die Zulassung von Pembrolizumab beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinom eine neue Behandlungsoption für Patienten zu haben, die mit einer Platin-haltigen Chemotherapie vorbehandelt sind. Insbesondere, weil unter dieser neuen therapeutischen Option ein klinisch relevanter Vorteil im Gesamtüberleben im Vergleich zu einer Chemotherapie bei diesen schwer zu behandelnden Patienten gezeigt werden konnte.“

KEYNOTE-045: Multizentrische, randomisierte, unverblindete Phase-III-Studie bei Patienten nach Versagen einer Platin-basierten Therapie
Die Zulassung von Pembrolizumab für Patienten, die mit einer Platin-basierten Therapie vorbehandelt sind, stützt sich auf die Daten der multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie KEYNOTE-045. In dieser wurde Pembrolizumab bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom untersucht, die eine Tumorprogression unter bzw. nach einer Platin-basierten Therapie aufwiesen. In die Studie wurden Patienten eingeschlossen,

  • die eine Platin-basierte Erstlinientherapie für die lokal fortgeschrittene bzw. metastasierende Erkrankung erhalten hatten oder
  • die nach Abschluss einer Platin-basierten neoadjuvanten/adjuvanten Therapie innerhalb von ≤12 Monaten ein Rezidiv bzw. eine Krankheitsprogression aufgewiesen hatten.

Die Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder

  • 200 mg Pembrolizumab alle drei Wochen (n = 270)
  • oder intravenös alle drei Wochen eine der folgenden Chemotherapieregime nach Maßgabe des Prüfarztes (n = 272): Paclitaxel (175 mg/m2), Docetaxel (75 mg/m2) oder Vinflunin (320 mg/m2).

Patienten erhielten Pembrolizumab bis zur Tumorprogression, einer unzumutbaren Toxizität oder bis zu einer Dauer von maximal 24 Monaten, wenn kein Fortschreiten der Krebserkrankung verzeichnet wurde. Von der Studienteilnahme ausgeschlossen waren Patienten

  • mit einer Autoimmunerkrankung,
  • einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte und
  • Patienten, die vorher mehr als zwei systemische Chemotherapielinien zur Behandlung des metastasierenden Urothelkarzinoms erhalten hatten.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das OS und das progressionsfreie Überleben (Progression-free Survival, PFS), die mittels eines verblindeten, unabhängigen, zentralen Prüfprozesses (BICR) gemäß RECIST v1.11 beurteilt wurden. Sekundäre Endpunkte waren die ORR (ebenfalls mittels BICR gemäß RECIST v1.1 bewertet) sowie die Ansprechdauer.

Ergebnisse aus der KEYNOTE-045 – Pembrolizumab zeigte überlegenes OS
In der KEYNOTE-045-Studie erzielte Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS. Die Ergebnisse zeigten für Pembrolizumab eine 27 %-ige Reduktion des Sterberisikos gegenüber Chemotherapie – mit 155 (57 %) Ereignissen in der Pembrolizumab-Gruppe im Vergleich zu 179 (66 %) Ereignissen in der Chemotherapie-Gruppe (HR: 0,73 [95 %-KI: 0,59-0,91], p = 0,002). Das mediane OS betrug 10,3 Monate (95 % KI: 8,0-11,8) in der Pembrolizumab- und 7,4 Monate (95 %-KI: 6,1-8,3) in der Chemotherapie-Gruppe.

Die ORR betrug bei den Pembrolizumab-Patienten 21 % (95 %-KI: 16-27), mit einer vollständigen Ansprechrate von 7 % und einer partiellen Ansprechrate von 14 %. Bei den Chemotherapie-Patienten betrug die ORR 11 % (95 %-KI: 8-16), mit einer vollständigen bzw. partiellen Ansprechrate von 3 % bzw. 8 % (p = 0,001). Die mediane Ansprechdauer wurde in der Pembrolizumab-Gruppe noch nicht erreicht (Spanne: 1,6+ bis 15.6+ Monate), verglichen mit 4,3 Monaten (Spanne: 1,4+ bis 15,4+ Monate) in der Chemothera pie-Gruppe.

KEYNOTE-052: Erstlinientherapie bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten
Die Zulassung von Pembrolizumab zur Behandlung erwachsener Patienten, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind, beruht auf den Daten der multizentrischen, unverblindeten Studie KEYNOTE-052. Diese untersuchte Pembrolizumab bei 370 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom, bei denen eine Cisplatin-basierte Therapie nicht in Frage kam. Die Patienten erhielten Pembrolizumab in einer fixen Dosierung von 200 mg alle drei Wochen bis zur Tumorprogression, unzumutbarer Toxizität oder bis zu einer Dauer von bis zu 24 Monaten bei Patienten ohne Fortschreiten der Krebserkrankung. Von der Studienteilnahme ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die ORR (mittels BICR gemäß RECIST v1.1 bewertet). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Ansprechdauer, PFS und OS.
Die Wirksamkeitsanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,5 Monaten ergab eine ORR von 29 % (95 %-KI: 25-34), mit einer vollständigen Ansprechrate von 7 % und einer partiellen Ansprechrate von 22 %. Die mediane Ansprechdauer wurde noch nicht erreicht (Spanne: 1,4+ bis 19,6+ Monate).

Sicherheitsanalyse
Die Sicherheitsanalyse, die die europäische Marktzulassung von Pembrolizumab stützt, basiert auf den Daten von 3.830 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), klassischem Hodgkin-Lymphom (cHL) oder Urothelkarzinom. In den zugrundeliegenden klinischen Studien wurden vier verschiedene Pembrolizumab-Dosierungen angewendet (2 mg/kg Körpergewicht [KG] alle drei Wochen, 200 mg alle drei Wochen bzw. 10 mg/kg KG alle zwei oder drei Wochen). Bei dieser Patientenpopulation waren die häufigsten Nebenwirkungen (>10 %) unter Pembrolizumab: Fatigue (21 %), Pruritus (16 %), Hautausschlag (13 %), Diarrhö (12 %) und Übelkeit (10 %). Die Mehrheit der berichteten Nebenwirkungen entsprachen Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten Nebenwirkungen waren immunvermittelte Nebenwirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen.

Über Harnblasenkrebs

Harnblasenkrebs entsteht durch unkontrolliertes Wachstum von Zellen der Harnblase. Diese Zellen vermehren sich, so dass ein Tumor entsteht, dessen Zellen auch andere Körperregionen infiltrieren können. Die häufigste Form von Harnblasenkrebs ist das Urothelkarzinom, das von den Urothelzellen in der Innenwand der Harnblase ausgeht. Das Urothel kleidet die Innenwände von Nierenbecken, Harnleitern, Harnblase und Harnröhre aus. 2012 wurden weltweit rund 430.000 neue Fälle von Harnblasenkrebs diagnostiziert und etwa 165.000 Menschen starben an dieser Erkrankung. Eine erhöhte Inzidenz von Harnblasenkrebs besteht in Europa, Nordafrika, Nordamerika, dem Nahen Osten, Australien und Neuseeland. Eine Cisplatin-basierte Therapie ist seit langem die Standardversorgung in der Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Harnblasenkrebs, jedoch ist diese Therapie für mehr als die Hälfte aller Patienten ungeeignet.

Pembrolizumab (KEYTRUDA®)
Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Fähigkeit des Immunsystems verstärkt, Tumorzellen zu entdecken und zu bekämpfen. Pembrolizumab blockiert die Wechselwirkung zwischen PD-1 und dessen Liganden PD-L1 und PD-L2 und aktiviert so die T-Lymphozyten, wodurch sowohl Tumorzellen als auch gesunde Zellen angegriffen werden können.

Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen angezeigt. Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50 %) ohne EGFR oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 1 %) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt. Patienten mit EGFR- oder ALK-positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit Pembrolizumab ebenfalls eine auf diese Mutationen zielgerichtete Therapie erhalten haben.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (HL) bei Erwachsenen nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) und einer Behandlung mit Brentuximab Vedotin (BV), oder nach Versagen einer Behandlung mit BV, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt, angezeigt. Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind, angezeigt.
Pembrolizumab sollte alle 3 Wochen als intravenöse Infusion über 30 Minuten gegeben werden. Die empfohlene Dosis von Pembrolizumab beträgt: 200 mg bei nicht mit Chemotherapie vorbehandeltem NSCLC, bei klassischem HL oder Urothelkarzinom sowie 2 mg/kg Körpergewicht bei mit Chemotherapie vorbehandeltem NSCLC oder bei Melanom.

Das klinische Forschungsprogramm zu Pembrolizumab

Mit mehr als 550 klinischen Studien bei mehr als 30 Tumorarten treibt MSD ein umfassendes und rasch wachsendes klinisches Entwicklungsprogramm zu Pembrolizumab sowohl als Monotherapie als auch in mehr als 300 der Studien in Kombination mit anderen antineoplastischen Therapien voran. Zulassungsrelevante Studien mit Pembrolizumab rekrutieren derzeit Patienten mit malignem Melanom, nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), Kopf-Hals-Karzinom, Harnblasenkarzinom, Magenkarzinom, Kolonkarzinom, Speiseröhrenkrebs, Brustkrebs, Hodgkin-Lymphom, multiplem Myelom und anderen Tumoren. Weitere Studien zu anderen Krebsarten sind in Planung.

Wir machen aus Visionen Realität
MSD Immunonkologie hat es sich zur Aufgabe gemacht, wissenschaftliche Innovationen umzusetzen und Menschen mit Krebs zu helfen, indem wir Patienten den Zugang zu unseren Krebsmedikamenten ermöglichen und die Forschung in der Immunonkologie vorantreiben. Unser Fokus liegt auf der immunonkologischen Forschung und wir sind bestrebt, jeden einzelnen Schritt auf dem Weg vom Labor zur Praxis so kurz wie möglich zu halten, um Menschen mit Krebs neue Hoffnung geben zu können.

Weitere Informationen zu unseren klinischen Prüfungen im Bereich Onkologie finden Sie im Internet unter www.msd-immunonkologie.de/.

Über MSD:
MSD – in den USA und Kanada Merck & Co., Inc., mit Sitz in Kenilworth, NJ, USA – ist ein führendes globales Gesundheitsunternehmen, das seit mehr als 125 Jahren neue Lösungen für Gesundheitsprobleme weltweit erforscht und weiterentwickelt. Das Unternehmen ist mit rund 68.000 Mitarbeitern in mehr als 140 Ländern vertreten. Im Jahr 2016 hat MSD einen Umsatz von rund 39,8 Milliarden US-Dollar erzielt und ist gemessen am Umsatz der fünftgrößte Arzneimittelhersteller weltweit (Forbes Global 2000 List 2017). In Deutschland hat die Unternehmensgruppe ihren Hauptsitz in Haar bei München.

Im Kerngeschäft erforscht, entwickelt, produziert und vertreibt MSD verschreibungspflichtige Arzneimittel, Impfstoffe und Biologika sowie Präparate für die Tiergesundheit. Um auch weiterhin mit innovativen Gesundheitslösungen erfolgreich zu sein, investiert MSD jeden vierten US-Dollar in Forschung und Entwicklung (mehr als 10,1 Milliarden US-Dollar im Jahr 2016). Im Fokus stehen hier sowohl Prävention als auch Behandlung von Krebs, kardiovaskulären Erkrankungen, Alzheimer und Infektionskrankheiten wie HIV und Ebola. Darüber hinaus bietet MSD mit vielfältigen Corporate Responsibility-Programmen Lösungen für Gesundheitsprobleme in aller Welt.

Quelle: Response Evaluation in Solid Tumors – Version 1.1.


Quelle: MSD


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