Aflibercept (Zaltrap)


Schnell-Check

• Wirkstoff: Aflibercept
• Handelsname: Zaltrap ®
• Therapeutisches Gebiet: metastasiertes Kolorektalkarzinom (mCRC)
• Pharmazeutischer Unternehmer: Sanofi
• Zaltrap ® Produkt-WebSite: www.zaltrap.de (www.onkolleg.de)

• Zaltrap ® Fachinformation: www.fachinfo.de

• Zulassungsstatus: European public assessment report (EPAR) der EMA – auf Englisch
• EPAR: Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit – auf Deutsch (PDF)

Nutzenbewertung durch IQWiG: WebSite des G-BA / Nutzenbewertung
Nutzenbewertungsverfahren durch G-BA: WebSite des G-BA / Dossier


Details

Beschreibung
Besonderheiten
Studien
Links
Literatur / Quellen


Beschreibung

Zaltrap ® ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das neben dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGF*-A) auch VEGF-B und den Plazenta-Wachstumsfaktor (PLGF**) bindet. Alle drei Wachstumsfaktoren gehören zur VEGF-Familie der angiogenen Faktoren und können als potente mitogene, chemotaktische und vaskuläre Durchlässigkeitsfaktoren für Endothelzellen agieren. VEGF-A bindet an zwei Rezeptor-Tyrosinkinasen, VEGFR-1 und VEGFR-2, die sich auf der Oberfläche von Endothelzellen befinden. PLGF und VEGF-B binden nur an VEGFR-1, der sich auch an der Oberfläche von Leukozyten wiederfindet [1].

Das rekombinante Fusionsprotein Zaltrap ® setzt sich zusammen aus einem VEGF-bindenden Teil, der aus den extrazellulären Domänen der humanen VEGF-Rezeptoren 1 und 2 besteht, fusioniert mit dem Fc-Teil des humanen IgG1. In der Literatur ist Zaltrap® auch bekannt als VEGF-Trap. Dabei agiert Zaltrap ® als löslicher Rezeptor, der durch das Abfangen der Wachstumsfaktoren deren Bindung an ihre endogenen Rezeptoren verhindert. Die damit einhergehende Blockade der rezeptorvermittelten Signalübertragung führt zu einer Hemmung der Rezeptoraktivierung, was wiederum die pathologische Neovaskularisation, die Rekrutierung inflammatorischer Zellen sowie die übermäßige Gefäßpermeabilität hemmt [1].

Zaltrap® bindet VEGF-A mit einer höheren Affinität als dessen natürliche Rezeptoren und kann so die Aktivierung von VEGFR-1 und VEGFR-2 hemmen [1-3]. Der unter VEGF-A-Blockade nachweislich hochregulierte angiogene Faktor PLGF wird ebenfalls effektiv von Zaltrap ® gebunden [4,5]. Darüber hinaus fängt Zaltrap® VEGF-B, einen Faktor, der für das Überleben von Blutgefäßen von entscheidender Bedeutung ist [6].

Zaltrap ® ist in Kombination mit einer Chemotherapie bestehend aus Irinotecan/5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFIRI) für die Behandlung von Erwachsenen mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC), das unter oder nach einem Oxaliplatin-haltigen Regime fortgeschritten ist, zugelassen [1].

Das CRC ist mit einer Prävalenz von 16 % die zweithäufigste Krebserkrankung. Allein im Jahr 2008 sind in Deutschland schätzungsweise 35350 Männer und 30040 Frauen am CRC neu erkrankt. Mit einer Mortalitätsrate von 14,7 % (Frauen) bis 24 % (Männer) ist das CRC die zweithäufigste Todesursache in Deutschland. Das Lebenszeitrisiko, an einem CRC zu erkranken, wird auf 7,7 % für Männer und 6,5 % für Frauen geschätzt [7].


Besonderheiten

VELOUR-Studie
In dieser zulassungsrelevanten, multinationalen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie wurde bei 1.226 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC), die während oder nach der Behandlung mit Oxaliplatin einen Krankheitsprogress zeigten, die Wirksamkeit von Zaltrap ® in Kombination mit FOLFIRI, verglichen mit Placebo plus FOLFIRI, untersucht. Primärer Studienendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Als sekundäre Studienendpunkte wurden das progressionsfreie Überleben (PFS) sowie die objektive Ansprechrate (ORR) gemessen. Sowohl der primäre Studienpunkt als auch die sekundären Studienendpunkte wurden erreicht 8].

Die Patienten waren hinsichtlich ihrer Charakteristika ausgewogen auf beide Studienarme verteilt. Ungefähr 30 % aller Probanden hatten vor Studienbeginn eine Behandlung mit Bevacizumab erhalten.

Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizitäten behandelt. Dies entsprach im Zaltrap ®-plus-FOLFIRI-Arm im Median 9 Therapiezyklen, verglichen mit 8 Zyklen unter Placebo. Die mediane Verabreichungsdauer betrug bei Patienten im Verum-Arm 21,4 Wochen, in der Placebogruppe 18,1 Wochen [8].

Gesamtüberleben

Die Ergebnisse der VELOUR-Studie zeigen, dass Patienten, die nach einer Oxaliplatin-haltigen Vortherapie eine Kombinationstherapie aus Zaltrap ® plus FOLFIRI erhielten, einen signifikanten Überlebensvorteil hatten. Das Gesamtüberleben lag im Verum-Arm bei 13,50 Monaten, verglichen mit 12,06 Monaten in der Placebogruppe (HR = 0,817; 95 % KI = 0,713‑0,937) [8].

Dieser Überlebensvorteil zeigte sich auch über die mediane Überlebenszeit hinaus. So betrug die 2-Jahresüberlebensrate unter Zaltrap ® 28 % (vs. 18,7 %), nach 2,5 Jahren lag die Überlebenswahrscheinlichkeit bei 22,3 % (vs. 12,0 %). Diese Verbesserung des Gesamtüberlebens wurde sowohl für Patienten, die mit Bevacizumab vorbehandelt wurden, als auch für Bevacizumab-naive Patienten gezeigt [8].

Progressionsfreies Überleben und objektive Ansprechrate

Auch die sekundären Studienendpunkte wurden in der VELOUR-Studie erreicht.

Das progressionsfreie Überleben (PFS) verlängerte sich im Zaltrap ®-plus-FOLFIRI-Arm im Median signifikant um 2,2 Monate und lag bei 6,9 Monaten. In der Placebogruppe wurde ein PFS von 4,7 Monaten erreicht (HR = 0,785, 95 % KI = 0,661‑0,869, p < 0,0001). Die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens wurde sowohl bei mit Bevacizumab vorbehandelten als auch bei Bevacizumab-naiven Patienten beobachtet. Die objektive Ansprechrate (ORR), definiert als vollständiges oder partielles Ansprechen, hat sich unter der Zugabe von Zaltrap ® nahezu verdoppelt. Vorbehandelte Patienten zeigten mit 19,8 % ein signifikant verbessertes Tumoransprechen, verglichen mit 11,1 % im Placeboarm (p < 0,001) [8]. Nebenwirkungen Die verbesserten Behandlungserfolge im Zaltrap ®-plus-FOLFIRI-Arm gingen erwartungsgemäß mit einem Anstieg an unerwünschten Ereignissen einher. Sowohl bei den chemotherapiebedingten als auch bei den Anti-VEGF-assoziierten Ereignissen kam es zu Verschlechterungen, neue Toxizitäten wurden jedoch nicht beobachtet [8]. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse Grad 3-4 (≥ 5 %) mit einer um mindestens 2 % höheren Inzidenz unter dem Therapieregime Zaltrap® plus FOLFIRI, verglichen mit Placebo plus FOLFIRI, waren (in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit) Neutropenie, Diarrhö, Hypertonie, Leukopenie, Stomatitis, Fatigue, Proteinurie und Asthenie [1]. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zu einem Drop-Out im Zaltrap ®-plus-FOLFIRI-Arm bei ≥ 1 % der Patienten führten, waren Gefäßerkrankungen (3,8%), einschließlich Hypertonie (2,3 %), Infektionen, (3,4 %), Asthenie/Fatigue (1,6 %/2,1 %), Diarrhö (2,3%), Dehydratation (1 %), Stomatitis (1,1 %), Neutropenie (1,1 %), Proteinurie (1,5 %) und Lungenembolie (1,1 %) [1]. Zaltrap ® ist der erste Wirkstoff, der zu einem verbesserten Überleben bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom führte, die während oder nach einem Oxaliplatin-haltigen Therapieregime progredient wurden und anschließend Zaltrap ® in Kombination mit FOLFIRI erhielten. [8]
Studien
Van Cutsem, E., et al. Addition of Aflibercept to Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously Treated With an Oxaliplatin-Based Regime. J Clin Oncol 30, 3499-3506 (2012).


Links


Literatur / Quellen

1. Fachinformation Zaltrap ® (Aflibercept)
2. Riely, G.J. & Miller, V.A. Vascular endothelial growth factor trap in non small cell lung cancer. Clin Cancer Res 13, s4623-s4627 (2007).
3. Papadopoulos, N., et al. Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis 15, 171-185 (2012).
4. Augustin, H.G. Tubes, branches, and pillars: the many ways of forming a new vasculature. Circ Res 89, 645-647 (2001).
5. Kopetz, S., et al. Phase II trial of infusional fluorouracil, irinotecan, and bevacizumab for metastatic colorectal cancer: efficacy and circulating angiogenic biomarkers associated with therapeutic resistance. J Clin Oncol 28, 453-459 (2010).
6. Zhang, F., et al. VEGF-B is dispensable for blood vessel growth but critical for their survival, and VEGF-B targeting inhibits pathological angiogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 106, 6152-61-57 (2009).
7. Krebs in Deutschland 2007/2008. 8. Ausgabe. Robert Koch-Institut (Hrsg.) und Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (Hrsg.). Berlin, 2012.
8. Van Cutsem, E., et al. Addition of Aflibercept to Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously Treated With an Oxaliplatin-Based Regime. J Clin Oncol 30, 3499-3506 (2012).