Vemurafenib (Zelboraf)


Schnell-Check

• Wirkstoff: Vemurafenib
• Handelsname: Zelboraf ®
• Therapeutisches Gebiet: Melanom
• Pharmazeutischer Unternehmer: Roche Pharma AG
• Produkt-WebSite: Zelboraf ® auf Roche.de

• Zelboraf ® Fachinformation: www.fachinfo.de

• Zulassungsstatus: European public assessment report (EPAR) der EMA – auf Englisch
• EPAR: Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit – auf Deutsch (PDF)

• Nutzenbewertung durch IQWiG: WebSite des G-BA / Nutzenbewertung
• Nutzenbewertungsverfahren durch G-BA: WebSite des G-BA / Dossier


Details

Beschreibung
Besonderheiten
Studien
Links
Literatur / Quellen


Beschreibung
Zelboraf (Vemurafenib) ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem nicht resezierbaren oder metastasierten Melanom und positivem BRAFV600-Mutationsstatus als Monotherapie zugelassen.

Besonderheiten
Zelboraf (Vemurafenib) ist ein oral verabreichter BRAF-Inhibitor, der die Aktivität des onkogenen BRAF-Proteins hoch spezifisch hemmt.

BRAF stellt ein zentrales Protein im MAPK-Signaltransduktionsweg dar (MAPK = Mitogen aktivierte Protein-Kinase). Mutierte Formen des BRAF-Proteins können bewirken, dass dieser Signalweg überaktiv wird, was zu einer unregulierten Zellproliferation und malignen Entartung führt. (3) Deshalb wurde eine onkogene BRAF-Mutation als mögliches therapeutisches Ziel als vielversprechend angesehen.

BRAF wird in verschiedenen Tumoren exprimiert, beispielsweise in Melanomen oder Schilddrüsenkarzinomen. Ungefähr 90% aller Mutationen im BRAF-Gen sind so genannte BRAFV600E-Punktmutationen. (4,5) Diese aktivierende Mutation erlaubt dem BRAF-Protein, unreguliert Wachstumssignale auszusenden:

  • Eine konstitutiv aktive BRAF-Kinase bewirkt eine anhaltende Aktivierung von MEK (MAPK/ERK-Kinase).
  • Eine Aktivierung von MAPK und anschließende Phosphorylierung von ERK (extrazellulär signalregulierende Kinase) führt schließlich zur Translokation von ERK in den Zellkern.
  • ERK bindet im Zellkern an verschiedene Transkriptionsfaktoren, die wiederum die Transkription assoziierter Gene veranlassen.
  • Der dauerhaft aktivierte MAPK-Signalweg bewirkt eine verstärkte Expression von Genen, die vor allem für Proliferation und Überleben der Zelle verantwortlich sind. (6)

Der oral verfügbare Kinaseinhibitor Zelboraf hemmt selektiv die Aktivität des onkogenen BRAF-Proteins und somit den MAP-Kinase-Signalweg. Als Folge davon kommt es zu einer Unterdrückung der Zellproliferation und zur Apoptose, was zu einer Tumorregression führt.


Studien
In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie BRIM*-III wurde die Wirksamkeit von Zelboraf (Vemurafenib) und Dacarbazin bei 675 Melanompatienten mit positivem BRAFV600E -Mutationsstatus verglichen. (1,2)

  • In der Update-Analyse der BRIM-III-Studie vom 1. Februar 2013 (2) betrug das 12-Monats Überleben für Patienten aus der Zelboraf-Gruppe 56%. Das Sterberisiko in dieser Gruppe war im Vergleich zu den Patienten, die Dacarbazin erhielten, um 30% gesenkt (Hazard Ratio = 0,70, p<0,001).
  • Mit Zelboraf konnte im Vergleich zu Dacarbazin das Risiko einer Tumorprogression um 62% reduziert werden (Hazard Ratio = 0,38, p<0,001).
  • In der Zelboraf-Gruppe konnte die Gesamtansprechrate (partielle und/oder komplette Remission) mit 57,0% gegenüber 8,6% mit Dacarbazin signifikant verbessert werden (p<0,0001)

*BRIM=BRAF Inhibitor in Melanoma


Links


Literatur / Quellen

1. Chapman PB et al. Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAFV600E Mutation. N Engl J Med 2011; 364: 2507-2516 Volltextartikel im New England Journal of Medicine
2. Daten modifiziert nach Chapman PB. Updated overall survival results for BRIM-3, a phase III randomized, open-label, multicenter trial comparing the BRAF inhibitor vemurafenib with dacarbazine (DTIC) in previously untreated patients with BRAFV600E-mutated metastatic melanoma. (Vortrag anlässlich des ASCO, Juni 2012, Abstract Nr. 8502) Abstract unter http://www.asco.org/
3. Garnett MJ et al.Guilty as charged: B-RAF is a human oncogene. Cancer Cell 2004 Oct; 6(4):313-31 Volltextartikel in Cancer Cell
4. Davies H et al.Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002 Jun: 417(6892):949-954 Volltextartikel in Nature
5. Fachinformation Zelboraf 240 mg Filmtabletten (Stand: Februar 2013)
6. Karreth FA et al. Modelling oncogenic Ras/Raf signaling in the mouse. Curr Opin Genet Dev 2009 Feb; 19(1):4-11 Abstract in Current Opinion in Genetics & Development