5-Jahresüberlebensdaten zu Pembrolizumab (KEYTRUDA®) bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) aus der ersten KEYNOTE-Studie auf der ASCO-Jahrestagung 2019

15. Juli 2019 | Kategorie: Substanzen

 

Haematologie-info  

MSD (in Deutschland bekannt als MSD SHARP & DOHME GMBH) gab die Vorstellung der 5-Jahresdaten zur Wirksamkeit und Sicherheit des PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitors Pembrolizumab (KEYTRUDA®) als Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) aus der ersten KEYNOTE-Studie (KEYNOTE-001, Phase Ib) bekannt. In dieser Studie ergab sich bei einer Behandlung mit Pembrolizumab ein 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) von 23,2 % bei nicht vorbehandelten Patienten (n = 101) und von 15,5 % bei bereits vorbehandelten Patienten (n = 449). Hervorzuheben ist, dass das 5-Jahres-OS bei unbehandelten Patienten mit hoher PD-L1 Expression (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50 %) 29,6 % (n = 27) betrug und 25,0 % (n = 138) bei den bereits vorbehandelten Patienten. Diese Ergebnisse stellen das längste Follow-Up zu Pembrolizumab bei Lungenkarzinom dar und wurden anlässlich der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2019 im Rahmen einer Pressekonferenz und einer Posterdiskussion vorgestellt (Abstract #LBA9015).

  • Bisher längste Nachbeobachtungsdaten von Pembrolizumab bei Lungenkarzinom zeigten eine Gesamtüberlebensrate von 23,2 % nach 5 Jahren unter Pembrolizumab bei therapienaiven Patienten und von 15,5 % bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC in der KEYNOTE-001-Studie
  • Aktualisierte Daten zum Gesamtüberleben und neue Daten zur Krankheitsprogression nach der nächsten Therapielinie (PFS 2) aus der KEYNOTE-189-Studie bei metastasierendem nicht-plattenepithelialen NSCLC

„Lungenkarzinom ist die häufigste Todesursache unter den Krebserkrankungen. In der Vergangenheit lagen die 5-Jahres-Überlebensraten bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs in den USA bei rund 5 %“, sagte Dr. Edward B. Garon, MD, MS, Associate Professor of Medicine am Jonsson Comprehensive Cancer Center der Universität von Kalifornien in Los Angeles: „Als behandelnder Arzt sind die Ergebnisse der KEYNOTE-001-Studie ermutigend, die für Pembrolizumab eine 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 23,2 % bei therapienaiven Patienten und von 15,5 % bei bereits vorbehandelten Patienten zeigten.“

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 60,6 Monaten (Spanne: 51, bis 77,9) zeigten die Ergebnisse aus der KEYNOTE-001-Studie die Wirkung der Pembrolizumab-Monotherapie anhand der primären und sekundären Endpunkte einschließlich OS, Gesamtansprechrate (ORR) und Ansprechdauer (DOR).

* Die PD-L1 TPS < 1%-Gruppe ist aufgrund zu geringer Patientenzahlen nicht aufgeführt (n = 12). † PD-L1 TPS war bei 53 Patienten nicht bekannt. Die von den Prüfärzten berichtete ORR betrug 41,6 % (95%-KI: 31,9-51,8) bei therapienaiven Patienten und 22,9 % (95%-KI: 19,1-27,1) bei vorbehandelten Patienten. Die mediane DOR lag bei 16,8 Monaten (Spanne: 2,1+ bis 55,7+) bzw. bei 38,9 Monaten (Spanne: 1,0+ bis 71,8+). Bei den 60 Patienten, die zwei Jahre oder länger Pembrolizumab erhielten, lag das 5-Jahres-OS bei 78,6 % bei den nicht vorbehandelten Patienten und bei 75,8 % bei den bereits vorbehandelten Patienten. Die ORR lag bei 86 % bzw. 91 % und die mediane DOR betrug 52,0 Monate (Spanne: 10,2 bis 55,7+) bei den therapienaiven Patienten – bei den vorbehandelten Patienten wurde sie nicht erreicht (Spanne: 12,5 bis 71,8+). Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab entsprach den Ergebnissen in zuvor berichteten Studien bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC. Nebenwirkungen aller Grade traten bei 71 % (n = 388) der mit Pembrolizumab behandelten Patienten auf. Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 bis 5 wurden bei 13 % (n = 69) der Patienten verzeichnet. Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse wurden bei 17 % (n = 92) der Patienten berichtet. Das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis war Schilddrüsenunterfunktion, gefolgt von Pneumonitis, Schilddrüsenüberfunktion und Hautreaktionen. „Das 5-Jahres-Überleben ist für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium ein wichtiger Meilenstein und die Langzeitdaten zum Gesamtüberleben aus unserer ersten KEYNOTE-Studie sind ermutigend“, sagte Dr. Roy Baynes, Senior Vice President und Chief Medical Officer bei Merck Research Laboratories von Merck & Co., Inc., Kenilworth, USA (in Deutschland MSD). „Diese 5-Jahresdaten liefern uns wichtige Einblicke in die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs.” Zusätzliche Daten zu Lungenkrebs aus der Studie KEYNOTE-189 (Abstract #9013)
Neue und aktuelle Daten aus der Phase-III-Studie KEYNOTE-189 zur Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit ALIMTA® (Pemetrexed) und Platin (Cisplatin oder Carboplatin) als Erstlinienbehandlung bei metastasierendem nichtplattenepithelialen NSCLC im Vergleich zu Pemetrexed plus Platin allein wurden ebenfalls auf der ASCO-Jahreskonferenz vorgestellt (Abstract #9013). Eine aktuelle Analyse des Endpunkts OS zeigte, dass Pembrolizumab in Kombination mit der Pemetrexed-Platin-Chemotherapie nach einem medianen Follow-Up von 18,7 Monaten (Spanne: 0,2 bis 30,9) das Sterberisiko gegenüber der alleinigen Chemotherapie um 44 % senkte (HR = 0,56 [95%-KI: 0,45-0,70]; medianes OS: 22,0 Monate vs. 10,7 Monate). Des Weiteren wurde eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) beobachtet: Das Sterbe- oder Progressionsrisiko sank im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie um 52 % (HR = 0,48 [95%-KI: 0,40-0,58]; medianes PFS: 9,0 Monate vs. 4,9 Monate). 54 % der Patienten in dem Studienarm, der die alleinige Chemotherapie erhielt, wurden anschließend mit einer Immuntherapie behandelt, darunter 41 %, bei denen die Behandlung während der Studie umgestellt wurde.
Die auf der ASCO-Jahrestagung vorgestellten neuen Daten aus der KEYNOTE-189-Studie umfassen erstmals auch den Studienendpunkt des progressionsfreien Überlebens 2 (PFS2) – ein klinischer Endpunkt zur Beurteilung der Wirkung der nächsten Therapielinie auf die Kontrolle der Erkrankung – im gesamten Studienkollektiv und in verschiedenen PD-L1-Subgruppen. Unter den Patienten, die Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie erhielten, zeigten die Ergebnisse eine 51%ige Risikoreduktion vom Zeitpunkt der Randomisierung bis zur objektiven Tumorprogression unter der Folgetherapie oder bis zum Tod jeglicher Ursache (ausschlaggebend ist das früher eintretende Ereignis), verglichen mit den Patienten, die die alleinige Chemotherapie erhielten (HR = 0,49 [95%-KI: 0,40-0,59]; medianes PFS2: 17,0 Monate vs. 9,0 Monate). Die Ergebnisse waren in allen drei ausgewerteten PD-L1-Kategorien vergleichbar; die Risikoreduktion betrug 54 % bei den Patienten mit TPS < 1% (HR = 0,46 [95%KI: 0,33-0,66]), 41 % bei den Patienten mit TPS von 1 – 49 % (HR = 0,59 [95%KI: 0,41-0,86]) und 53 % bei den Patienten mit TPS ≥ 50 % (HR = 0,47 [95%-KI: 0,33-0,69]). Unerwünschte Ereignisse jeglicher Ursache vom Grad 3 bis 5 traten bei 71,9 % (n = 291) der Patienten auf, die Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, sowie bei 66,8 % (n = 135) in dem Studienarm mit alleiniger Chemotherapie. Unerwünschte Ereignisse, die zum Absetzen jeglicher Komponenten der Kombinationstherapie führten, traten bei 33,6 % (n = 136) der mit Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie behandelten Patienten sowie bei 16,3 % (n = 33) der Patienten im Studienarm mit alleiniger Chemotherapie auf. Zwei Patienten im Pembrolizumab-Kombinationsarm starben in Folge von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen und Infusionsreaktionen. Die KEYNOTE-189-Studie wurde in Zusammenarbeit mit Eli Lilly and Company durchgeführt, dem Hersteller von Pemetrexed (ALIMTA®).
Studiendesign der KEYNOTE-001 (Abstract #LBA9015)

Bei der KEYNOTE-001 (ClinicalTrials.gov, NCT01295827) handelt es sich um eine unverblindete, multizentrische Multikohortenstudie der Phase Ib zur Untersuchung von Pembrolizumab bei Patienten mit verschiedenen fortgeschrittenen Krebserkrankungen, einschließlich 550 entweder vorbehandelter oder therapienaiver Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC. Die Patienten erhielten 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen (Q3W) oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 Wochen bis zu unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression. Der primäre Endpunkt war die ORR, sekundäre Endpunkte waren PFS, OS und DOR.

Studiendesign der KEYNOTE-189 (Abstract 9013)
Bei der KEYNOTE-189 (ClinicalTrials.gov, NCT02578680) handelt es sich um eine zulassungsrelevante randomisierte, placebo-kontrollierte, doppelblinde Phase-IIIStudie mit 616 therapienaiven Patienten mit metastasierendem nichtplattenepithelialen NSCLC und ohne genomische EGFR- oder ALK-Tumoraberrationen. In der Studie wurde die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Cisplatin oder Carboplatin (n = 410) im Vergleich zu Pemetrexed und Cisplatin oder Carboplatin allein (n = 206) untersucht. Die Patienten erhielten gemäß der 2:1-Randomisierung entweder Pembrolizumab 200 mg, Cisplatin bzw. Carboplatin und Pemetrexed als intravenöse Infusion Q3W für 4 Zyklen, gefolgt von Pembrolizumab 200 mg für eine Dauer von bis zu 24 Monaten und Pemetrexed Q3W (n = 410); oder Cisplatin bzw. Carboplatin und Pemetrexed intravenös Q3W für 4 Zyklen, gefolgt von Pemetrexed Q3W (n = 206). Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Erreichen einer unzumutbaren Toxizität durchgeführt. Die dualen primären Endpunkte waren OS und PFS. Sekundäre Endpunkte waren ORR und DOR.

Über Lungenkrebs
Das Lungenkarzinom entwickelt sich im Lungengewebe – in der Regel ausgehend von den Zellen der Bronchien – und stellt weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache dar. Jedes Jahr sterben mehr Menschen an einem Lungenkarzinom als an Darm- und Brustkrebs zusammen. Die beiden Hauptarten sind das nichtkleinzellige Lungenkarzinom (Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC) und das kleinzellige Lungenkarzinom (Small Cell Lung Cancer, SCLC). Das NSCLC stellt mit ca. 85 % aller Fälle die häufigste Art des Lungenkarzinoms dar. Auf das SCLC entfallen rund 10-15 % aller Lungenkrebsfälle. Laut des Robert Koch-Instituts (RKI) betrug die relative 5-Jahresüberlebensrate (2013–2014) von Lungenkrebspatienten etwa 20 % bei Frauen und 15 % bei Männern.1

Quellen

1. Robert Koch-Institut. Krebs in Deutschland für 2013/2014. 11. Ausgabe. Robert Koch-Institut (Hrsg) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (Hrsg). Berlin, 2017. doi:10.17886/rkipubl-2017-007.

Pembrolizumab (KEYTRUDA®)
Pembrolizumab ist ein PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor, der die Fähigkeit des Immunsystems verstärkt, Tumorzellen zu entdecken und zu bekämpfen. Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Wechselwirkung zwischen PD-1 und dessen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert und so die T-Lymphozyten aktiviert, wodurch sowohl Tumorzellen als auch gesunde Zellen angegriffen werden können.

Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen angezeigt. Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms im Tumorstadium III mit Lymphknotenbeteiligung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50 %) ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt. Pembrolizumab ist in Deutschland in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFRoder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt. Pembrolizumab ist in Deutschland in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden plattenepithelialen NSCLC bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren Seite – 9 – (TPS ≥ 1 %) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt. Patienten mit EGFRoder ALK-positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit Pembrolizumab ebenfalls eine auf diese Mutationen zielgerichtete Therapie erhalten haben.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (HL) bei Erwachsenen nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) und einer Behandlung mit Brentuximab Vedotin (BV), oder nach Versagen einer Behandlung mit BV, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt, angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind und deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 10 exprimieren, angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder metastasierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region (HNSCC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 50 %) und einem Fortschreiten der Krebserkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt. Die empfohlene Dosis von Pembrolizumab als Monotherapie beträgt entweder 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen als intravenöse Gabe über 30 Minuten.
Die empfohlene Dosis von Pembrolizumab als Teil einer Kombinationstherapie beträgt 200 mg alle 3 Wochen als intravenöse Gabe über 30 Minuten.
Pembrolizumab muss als intravenöse Infusion über 30 Minuten gegeben werden.
Pembrolizumab darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden. Bei Gabe von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie, sollte Pembrolizumab zuerst gegeben werden.
Berücksichtigen Sie ebenfalls die Fachinformationen der in Kombination gegebenen Chemotherapeutika.

Das klinische Forschungsprogramm zu Pembrolizumab
MSD verfügt über eines der größten klinischen Forschungsprogramme im Bereich der Immunonkologie. Dieses umfasst derzeit mehr als 900 Studien, die Pembrolizumab bei einer Vielzahl von Krebsarten und Behandlungssettings untersuchen. Das klinische Forschungsprogramm zu Pembrolizumab zielt darauf ab, die Rolle von Pembrolizumab bei verschiedenen Krebserkrankungen zu verstehen. Dabei gilt es auch Faktoren – einschließlich unterschiedlicher Biomarker – zu erforschen, die Aufschluss darüber geben könnten, mit welcher Wahrscheinlichkeit ein Patient von einer Therapie mit Pembrolizumab profitiert.

Wir machen aus Visionen Realität
MSD Immunonkologie hat es sich zur Aufgabe gemacht, wissenschaftliche Innovationen umzusetzen und Menschen mit Krebs zu helfen, indem wir Patienten den Zugang zu unseren Krebsmedikamenten ermöglichen und die Forschung in der Immunonkologie vorantreiben. Unser Fokus liegt auf der immunonkologischen Forschung und wir sind bestrebt, jeden einzelnen Schritt auf dem Weg vom Labor zur Praxis so kurz wie möglich zu halten, um Menschen mit Krebs neue Hoffnung geben zu können.

Weitere Informationen zu unseren klinischen Prüfungen im Bereich Onkologie finden Sie im Internet unter www.msd-immunonkologie.de/.

Quelle: MSD


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