Aktuelle Daten zu Lenvatinib beim hepatozellulären Karzinom (HCC)

15. September 2020 | Kategorie: Substanzen

 

Haematologie-info  

Auf dem ASCO-GI (Gastrointestinal Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology) in San Francisco wurden zwei Posterbeiträge zu Lenvatinib (LENVIMA®) in der Behandlung des hepatozellulären Karzinoms (HCC) vorgestellt. Diese aktuellen Daten bestätigen die Wirksamkeit von Lenvatinib als Erstlinientherapie des fortgeschrittenen oder inoperablen HCC und beleuchten Vorteile eines frühen Einsatzes.

Der Multikinase-Inhibitor Lenvatinib ist zur Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem hepatozellulären Karzinom (uHCC), die zuvor noch keine systemische Erstlinientherapie erhalten haben, zugelassen (1). Damit kommt erstmals seit vielen Jahren Bewegung in die Erstlinientherapie des uHCC. Grundlage der Zulassung waren die Ergebnisse der internationalen, randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie REFLECT, in der Lenvatinib hinsichtlich des primären Endpunkts Gesamtüberleben (OS) dem bisherigen Standard Sorafenib nicht unterlegen war (2). In Bezug auf die sekundären Endpunkte progressionsfreies Überleben (PFS), Zeit bis zur Progression (TTP) und objektive Ansprechrate (ORR) erwies sich Lenvatinib im Vergleich zu Sorafenib als signifikant überlegen (2). Die Vorstellung von zwei Postern auf dem ASCO-GI 2020 lieferte nun weitere vielversprechende Daten zu Lenvatinib. Sie unterstützen den frühen Einsatz von Lenvatinib in der Therapiesequenz.

Leberfunktion als prognostischen Parameter für die Wirksamkeit von Lenvatinib

Als Maß für die Leberfunktion gelten unter anderem der Child-Pugh-Score (CPS) und der Albumin-Bilirubin (ALBI)-Grad. Die Autoren Vogel et al. untersuchten in einer Post-hoc-Analyse der REFLECT-Studie, ob die Leberfunktion zur Baseline als Prognoseparameter dienen kann. Sie evaluierten anhand der Parameter OS, PFS, und ORR die Wirksamkeit von Lenvatinibund Sorafenib in der REFLECT-Population stratifiziert nach der Leberfunktion zum Studienbeginn (CPS 5 bzw. 6; ALBI-Grad 1 bzw. 2) (3). Ein solcher Zusammenhang könnte den früheren Einsatz einer Systemtherapie begründen. Für Sorafenib liegen bereits Daten vor, die erste Hinweise darauf liefern (4).
In dieser Analyse zeigte sich ein numerisch längeres OS im Lenvatinib-Arm vs. Sorafenib (3):
– ALBI-1: Lenvatinib (n=318) 17,4 vs. Sorafenib (n=340) 14,6 Monate (HR=0,85; 95%-KI: 0,70–1,02)
– ALBI-2: Lenvatinib (n=158) 8,6 vs. Sorafenib (n=134) 7,7 Monate (HR_0,95; 95%-KI: 0,73–1,25)
– CPS-5: Lenvatinib (n=368) 15,3 vs. Sorafenib (n=357) 14,2 Monate (HR=0,91; 95%-KI: 0,77–1,09)
– CPS-6: Lenvatinib (n=107) 9,4 vs. Sorafenib (n=114) 7,9 Monate (HR=0,91; 95%; KI: 0,67–1,24)

Bezüglich des sekundären Endpunktes PFS zeigten sich Vorteile für die Therapie mit Lenvatinib bei Patienten mit bessererAusgangsleberfunktion (ALBI-1 und CPS-5). Bei Patienten, die mit Lenvatinib therapiert wurden, ergab sich unabhängig von der Leberfunktion ein nominal höheres PFS im Vergleich zu den Patienten, die mit Sorafenib behandelt wurden. Die Wirksamkeitsparameter (PFS und ORR) wurden in einer unabhängigen Bewertung anhand der mRECIST (modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) Kriterien erhoben.

Patienten mit besserer Leberfunktion
– ALBI-1: Lenvatinib (n=318) 7,4 vs. Sorafenib (n=340) 3,6 Monate (HR=0,57; 95%-KI: 0,47–0,70)
– CPS-5: Lenvatinib (n=368) 7,3 vs. Sorafenib (n=357) 3,7 Monate (HR=0,63; 95%-KI: 0,53–0,76)

Patienten mit ungünstigerer Leberfunktion
– ALBI-2: Lenvatinib (n=158) 5,5 vs. Sorafenib (n=134) 3,5 Monate (HR=0,76; 95%-KI: 0,56–1,03)
– CPS-6: Lenvatinib (n=107) 7,4 vs. Sorafenib (n=114) 3,5 Monate (HR=0,65; 95%-KI: 0,45–0,94)

Lenvatinib zeigte zudem, verglichen mit Sorafenib, über alle untersuchten Gruppen hinweg eine numerisch mehr als dreifach höhere ORR:

Patienten mit besserer Leberfunktion
– ALBI-1: Lenvatinib (n=318) 45,0% vs. Sorafenib (n=340) 13,8%
– CPS-5: Lenvatinib (n=368) 42,9% vs. Sorafenib (n=357) 14,0%

Patienten mit ungünstigerer Leberfunktion
– ALBI-2: Lenvatinib (n=158) 32,3% vs. Sorafenib (n=134) 9,0%
– CPS-6: Lenvatinib (n=107) 33,6% vs. Sorafenib (n=114) 7,9%

Weiterhin war innerhalb der Patienten im Lenvatinib-Studienarm mit besserer Baseline-Leberfunktion die Rate der unterBehandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse (TEAEs) mit einem Schweregrad von ≥ 3 niedriger (ALBI-1 69,5% vs. ALBI-2 86,1%; CPS-5 71,6% vs. CPS-6 86,0%) [3]. Studienabbrüche aufgrund behandlungsbezogener TEAE traten häufiger bei Lenvatinib-Patienten mit ungünstigeren Ausgangswerten auf. Unabhängig von der Baseline-Leberfunktion war dagegen das Vorkommen von Dosisreduktionen aufgrund behandlungsbezogener TEAE.
Die vorgestellten Daten legen nahe, dass ALBI-Grad und CPS bei uHCC-Patienten nicht nur bei Sorafenib (5, 6), sondern auch bei Lenvatinib als prognostische Parameter für die Wirksamkeit eingesetzt werden könnten. Außerdem zeigte Lenvatinib, unabhängig von der Leberfunktion zum Studienbeginn, einen numerischen oder nominal signifikanten Vorteil gegenüber Sorafenib beim PFS, wobei die Wirksamkeit von Lenvatinib bei besserer Baseline-Leberfunktion (ALBI 1 bzw. CPS 5) größer erscheint (3). In Bezug auf die ORR zeigten die Ergebnisse sowohl für Patienten mit besserer als auch mit ungünstigerer Baseline-Leberfunktion numerisch einen mehr als dreifach höheren Wert unter Lenvatinib gegenüber Sorafenib. Damit ergänzen die Daten die bislang beobachteten Vorteile von Lenvatinib und bestätigen, dass der frühe Einsatz von Lenvatinib (oder Sorafenib) bei erhaltener Leberfunktion in einer gesteigerten Wirksamkeit der Therapie resultieren kann.

Post-hoc Analyse

Insgesamt zeigten die REFLECT-Patienten, die eine lokoregionäre oder eine medikamentöse Folgetherapie erhielten, ein verbessertes Gesamtüberleben im Vergleich zu den Patienten, die nicht weiter behandelt wurden (2). Patienten aus dem Lenvatinib-Arm (n=206), die mit lokoregionärer und/oder medikamentöser Folgetherapie behandelt wurden, zeigten ein numerisch längeres medianes OS von 19,5 Monaten im Vergleich zu den Patienten aus dem Sorafenib-Arm (n=243) mit einem OS von 17,0 Monaten (HR=0,84; 95%-KI: 0,67–1,06). Bei Patienten ohne Folgetherapie betrug das mediane OS im Lenvatinib-Arm (n=272) 10,5 Monate und im Sorafenib-Arm (n=233) 7,9 Monate (HR=0,91; 95%-KI: 0,74–1,11).
Alsina et al. untersuchten in einer weiteren Post-hoc-Analyse das OS von Patienten mit einer lokoregionären Folgetherapie nach Beendigung der REFLECT-Studie (7). Von den 954 in die REFLECT-Studie eingeschlossenen Patienten erhielten 252 eine lokoregionäre Folgetherapie, wobei 122 dem Lenvatinib- und 130 dem Sorafenib-Arm angehörten (7). Die eingesetzte Folgetherapie war in mehr als der Hälfte der Fälle die transarterielle Chemoembolisation (TACE). In der Lenvatinib-Gruppe erhielten 69 Patienten TACE (56,6%), während in der Sorafenib-Gruppe 81 Patienten (62,3%) mit TACE behandelt wurden. Patienten, die nach Beendigung der REFLECT-Studie eine Strahlentherapie erhalten hatten, waren von dieser OS-Analyse ausgeschlossen.
Bei Betrachtung ausschließlich der Patienten mit einer nachfolgenden lokoregionären Behandlung wiesen die Patienten des Lenvatinib-Arms (n=99) im Median ein numerisch längeres OS im Vergleich zu den Patienten des Sorafenib-Arms (n=112) auf (23,0 vs. 19,6 Monate; HR=0,71; 95%-KI: 0,51–1,01) (7). Patienten, die auf die Erstlinientherapie mit Lenvatinib ansprachen, und eine nachfolgende lokoregionäre Therapie (ausgenommen Strahlentherapie) erhielten, wiesen insbesondere ein langes medianes OS von 27,2 Monaten auf. Eine Analyse von Patienten, die mit Sorafenib behandelt wurden und angesprochen haben, konnte nicht aufgezeigt werden, da die Anzahl der Patienten zu gering für eine statistisch aussagekräftige Analyse war (n=10).
Die lokoregionäre Folgetherapie nach einer systemischen Erstlinienbehandlung eines uHCC wurden in dieser Analyse schwerpunktmäßig untersucht. Dies stellt, jenseits der gängigen Praxis einer linearen Sequenz von lokalen zu systemischen Therapien, einen weiteren Behandlungsansatz dar. Die in dieser Analyse untersuchten Patienten mit einer Folgetherapie stammten überwiegend aus dem asiatisch-pazifischen Raum. Die aktuellen Daten ergänzen die gute Wirksamkeit von Apalutamid/ADT im Rahmen der Zulassung und weisen darauf hin, dass Therapieoptionen der Folgetherapie im mCRPC offen gehalten werden.

Bestätigung der überzeugenden Wirksamkeit von Lenvatinib beim uHCC

Die hier vorgestellten Daten zeigen u.a., dass die Leberfunktion auch in Zusammenhang mit einer Lenvatinib-Therapie als prognostischer Parameter für die Wirksamkeit dienen könnte. Gegenüber Sorafenib zeigte Lenvatinib zudem, unabhängig von der Leberfunktion zum Studienbeginn, einen numerischen oder nominal signifikanten Vorteil gegenüber Sorafenib in Bezug auf das PFS und die ORR. Um eine bessere Wirksamkeit bei der Behandlung mit Lenvatinib (oder Sorafenib) zu erreichen, kann es daher wichtig sein, die Patienten zu behandeln, bevor sich die Leberfunktion verschlechtert.

Literatur:

(1) Eisai, Fachinformation: Lenvima, Stand Mai 2020.
(2) Kudo M et al. The Lancet, 2018; 391(10126): p. 1163-1173.
(3) Vogel A. ASCO-GI. 2020; San Francisco.
(4) Johnson PJ et al. J Clin Oncol, 2015.;33(6): p. 550-58.
(5) Abdel-Rahman O. J Cancer Res Clin Oncol, 2018; 144(5): p. 901-8.
(6) Ogasawara S. et al., Invest New Drugs, 2015; 33(3): p. 729-39.
(7) Alsina A. ASCO-GI. 2020; San Francisco.

Quelle: Eisai, MSD


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