Apalutamid: neue Therapieoption für Männer mit Hochrisiko-M0CRPC

12. Februar 2019 | Kategorie: Substanzen

Mit Apalutamid (Erleada®) steht für Patienten mit nicht-metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (M0CRPC, nm-CRPC) und hohem Risiko für die Entwicklung von Metastasen seit Januar 2019 eine neue Therapie zur Verfügung. In Leitlinien wurde M0CRPC-Patienten bisher ein abwartendes Vorgehen unter Beibehaltung der klassischen Androgendeprivationstherapie (ADT) empfohlen (1,2).

Die Betroffenen hätten sich daher damit abfinden müssen, bis zum Nachweis von Metastasen nur regelmäßig zu Kontrolluntersuchungen zu gehen, ohne effektiv in das Krankheitsgeschehen eingreifen zu können, erklärte PD Dr. Thomas J. Schnöller, Mindelheim. Denn die modernen systemischen Therapien waren zunächst nur für das metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom (mCRPC) zugelassen. Dies hat sich erst kürzlich geändert.

Erhöhtes Risiko bei Kastrationsresistenz und Metastasierung

Das sei ein großer Fortschritt, so Schnöller, weil sowohl die Kastrationsresistenz als auch die Metastasierung das Progressions- und das Mortalitätsrisiko erheblich erhöhen (3). So liegen nach Schätzung eines Progressionsmodells bei einem neu diagnostizierten, lokalen oder lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom die jährliche Progressionsrate und die jährliche Gesamtmortalität jeweils bei 5% (3). Erfolgt im lokal begrenzten oder lokal fortgeschrittenen nicht-metastierten Stadium eine ADT und schreitet die Erkrankung hierunter weiter fort zum M0CRPC, ist die Prognose nach dem Modell noch schlechter. Die jährliche Progressionsrate erhöht sich auf 34%, die jährliche Mortalitätsrate beträgt 16% (3). Geht ein M0CRPC in das metastasierte CRPC über, wird die jährliche Progressionsrate auf 74% und die Mortalitätsrate auf 56% geschätzt (3).

M0CRPC: Hohes Risiko bei kurzer PSADT

Ein M0CRPC liegt vor, wenn unter einer ADT trotz eines Serum-Testosteronspiegels auf Kastrationsniveau (< 50 ng/dl) ein biochemisches Rezidiv auftritt und in der Bildgebung keine Fernmetastasen nachweisbar sind (3). Das Metastasierungsrisiko ist bei diesen Patienten, die etwa 7% aller Männer mit Prostatakarzinom in Europa ausmachen, besonders hoch, wenn sie eine kurze PSA-Verdopplungszeit (PSADT) haben (4-8). So war in einer retrospektiven Analyse der Daten von 347 M0CRPC-Patienten das Risiko für die Entwicklung von Knochenmetastasen um das 12-Fache (p<0,0001) und die Sterblichkeit um das 4-Fache (p=0,0034) erhöht, wenn ihre PSADT unter 10 Monaten lag (vs. größer/gleich 10 Monate) (8). „Der Therapiebedarf bei diesen Patienten ist demnach sehr hoch“, betonte Schnöller.

Metastasenfreies Überleben signifikant verlängert

Apalutamid konnte in der zulassungsrelevanten Studie SPARTAN bei M0CRPC-Patienten mit hohem Metastasierungsrisiko das metastasenfreie Überleben (MFS) im Vergleich zu Placebo (je + ADT) signifikant um mehr als 2 Jahre verlängern (HR=0,30; p<0,0001) (9): Während unter dem neuen Androgenrezeptor-Inhibitor im Median mehr als 3 Jahre bis zum Auftreten von Metastasen oder bis zum Tod vergingen (41 Monate), dauerte dies unter Placebo nur 16 Monate. „Apalutamid stellt aufgrund dieser Daten eine neue wichtige Therapieoption für unsere Patienten dar“, hob Prof. Dr. Boris Hadaschik, Essen, hervor. Der Vorteil des MFS war hierbei unabhängig vom Ort der Metastasierung (10).

MFS: Neuer Studienendpunkt

Die 1.207 Teilnehmer der Phase-III-Studie SPARTAN hatten ein CRPC, keine Metastasen in der konventionellen Bildgebung und eine PSADT von 10 Monaten oder darunter (11). Das MFS ist ein neuer primärer Endpunkt für Studien zum M0CRPC, da in frühen Stadien der Erkrankung zwischen dem Wiederanstieg des PSA-Werts und dem Versterben der Patienten viele Jahre liegen können (12). Zudem könnten Unterschiede beim OS durch nachfolgende hochwirksame Sequenztherapien eventuell verringert werden, ergänzte Hadaschik.

In früheren Studien korrelierte beim lokal begrenzten PCa das MFS und beim mCRPC der radiographische Progress der Metastasen (rPFS) stark mit dem OS, was dafür spricht, dass der Progress der Metastasen beim Prostatakarzinom ein guter Surrogatmarker für das Überleben ist (13,14). Eine entsprechende Assoziation von MFS und OS zeigte sich jetzt auch in der SPARTAN-Studie beim M0CRPC (15).

Überlegenheit bei sekundären Endpunkten

Die sekundären Endpunkte Zeit bis zur symptomatischen Progression (HR=0,45; p<0,0001), Zeit bis zum Auftreten von Metastasen (HR=0,28; p<0,0001) und PFS (HR=0,30; p<0,0001) waren unter Apalutamid ebenfalls signifikant länger als unter Placebo (9). Neben der Verbesserung der Prognose spiele insbesondere das Verzögern von Symptomen für die Patienten im Alltag häufig eine entscheidende Rolle, berichtete Hadaschik. Beim Gesamtüberleben (OS) zeigte sich zum Zeitpunkt dieser Analyse ein nicht signifikanter Trend für eine Überlegenheit (median NE vs. 39,0 Monate; HR=0,70; p=0,0742) (9). Für eine abschließende Bewertung des OS sei es allerdings noch deutlich zu früh, hob der Prostatakarzinom-Experte hervor.

PFS2-Vorteil in Sequenztherapie

Auch der exploratorische Endpunkt progressionsfreies Überleben 2 (PFS2), d.h. die Zeit zwischen Randomisierung und Krankheitsprogression oder Tod in der ersten Folgetherapie des anschließenden, metastasierten Stadiums (mCRPC), war unter Apalutamid signifikant länger als unter Placebo (median NE vs. 39,0 Monate; HR=0,49; p<0,0001) (9,11). Dies weist darauf hin, dass sich die Sequenz Apalutamid im M0CRPC gefolgt von der Erstlinientherapie des mCRPC günstiger auswirkt als die bislang übliche, verzögerte Therapie, die erst bei Auftreten von Metastasen (nach fortgesetzter alleiniger ADT im M0CRPC) begann. Außerdem ist die Überlegenheit beim PFS2 ein Hinweis darauf, dass die Wirksamkeit der Folgetherapie nach Apalutamid erhalten bleibt und nicht beispielsweise durch Resistenzen beeinträchtigt wird. „Das sind wichtige Ergebnisse“, so Hadaschik, „weil der Einwand, ob neue und teure Therapien wirklich vor dem Auftreten von Metastasen eingesetzt werden sollen, gerechtfertigt war und es erst durch die PFS2-Daten Hinweise auf eine Entkräftigung dieses Einwands gibt“.

Gute Lebensqualität und Verträglichkeit

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) der Patienten lag zu Studienbeginn in beiden Gruppen auf Niveau der Allgemeinbevölkerung in den USA und blieb im Therapieverlauf zunächst stabil (16). Erst beim symptomatischen Progress, der unter Placebo signifikant früher eintrat als unter Apalutamid, kam es jeweils zu einer Verschlechterung (11,16). Dies zeigt nach Ansicht von Hadaschik die insgesamt gute Verträglichkeit von Apalutamid. Zu Nebenwirkungen, die am häufigsten auftraten bzw. den größten Unterschied zu Placebo zeigten, und zu Nebenwirkungen von besonderem Interesse gehörten vs. Placebo Hautausschlag (23,8% vs. 5,5%), Gewichtsverlust (16,1% vs. 6,3%), Ermüdung (30,4% vs. 21,1%), Arthralgie (15,9% vs. 7,5%) und Stürze (15,6% vs. 9%) sowie Hypothyreose (8,1% vs. 2%) und Frakturen (11,7% vs. 6,5%) (9,11).

Neuer Androgenrezeptor-Inhibitor

Im Vergleich zu konventionellen Antiandrogenen wie Bicalutamid gehört Apalutamid zu einer neuen Generation oraler Androgenrezeptor-Inhibitoren, da es im Vergleich eine höhere Rezeptoraffinität aufweist (gemessen an präklinischen Daten am Maus-Xenotransplantat-Modell; klinische Daten liegen bislang noch nicht vor, entsprechende Effekte lassen sich in vivo nur vermuten) (17,18). Der Wirkstoff bindet mit hoher Selektivität an den Androgenrezeptor (AR) und greift auf mehreren Ebenen in die Androgensignalkaskade ein: er blockiert das Andocken von Androgenen an den AR, unterbindet die Translokation des AR in den Zellkern und verhindert die Bindung des AR an die DNA sowie die AR-vermittelte Transkription (11,17).

Wichtige neue Therapieoption

Apalutamid sei für M0CRPC-Patienten mit hohem Metastasierungsrisiko eine wichtige neue Therapieoption, die in der Zulassungsstudie Metastasierung und Tod um mehr als 2 Jahre hinauszögern konnte, so das Fazit von Hadaschik. Denn zum einen bedeutet das Fortschreiten der Erkrankung mit Auftreten von Metastasen einen Wendepunkt der Erkrankung, der die Mortalität erhöht und Beschwerden sowie weitere Therapien nach sich zieht (19). Zum anderen stellte das lange übliche alleinige Fortführen der ADT bei Anstieg des PSA-Werts für Männer mit M0CRPC häufig eine psychische Belastung dar, weil sie wissen, dass dies ein wichtiger Marker für den Verlauf der Erkrankung ist (20).

Schnöller berichtete von ersten guten Erfahrungen mit Apalutamid bei einem Patienten aus dem Härtefallprogramm, der 2008 eine systemische Prostatakarzinom-Therapie begann und im August 2018 nach Diagnose eines Hochrisiko-M0CRPC auf Apalutamid umgestellt wurde, das seither eine anhaltend gute Wirksamkeit erzielt. Basierend auf der SPARTAN-Studie empfehlen das NCCN (National Comprehensive Cancer Network) und die AUA (American Urological Association) Apalutamid in ihren Leitlinien bereits seit 2018 als eine Option für Patienten mit Hochrisiko-M0CRPC (21,22).

Literatur:
(1) S3-Leitlinie Prostatakarzinom. Version 5.0 April 2018 AWMF – Registernummer: 043/022OL: www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/prostatakarzinom/. Letzter Zugriff: 11.12.2018
(2) EAU Guidelines Prostate Cancer 2018: http://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/. Letzter Zugriff: 14.11.2018
(3) Scher HI et al. Prevalence of Prostate Cancer Clinical States and Mortality in the United States: Estimates Using a Dynamic Progression Model. PLoS One. 2015;10(10):e0139440
(4) Liede J et al. International prevalence of nonmetastatic (M0) castration-resistant prostate cancer (CRPC). J Clin Oncol. 2013;31:e16052
(5) Smith M et al. Natural history of rising serum prostate-specific antigen in men with castrate nonmetastatic prostate cancer. J Clin Oncol. 2005;23:2918-25
(6) Smith M et al. Denosumab and bone metastasis-free survival in men with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer: exploratory analyses by baseline prostate-specific antigen doubling time. J Clin Oncol. 2013;31:3800–6
(7) Smith M et al. Denosumab and bone-metastasis-free survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2012;379:39–46
(8) Metwalli AR et al. Elevated alkaline phosphatase velocity strongly predicts overall survival and the risk of bone metastases in castrate-resistant prostate cancer. Urol Oncol. 2014;32(6):761–8
(9) Fachinformation Erleada®, Stand Januar 2019
(10) Smith MR et al. Relationship of time to metastasis (TTM) and site of metastases in patients (pts) with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC): Results from the phase 3 SPARTAN trial. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 5033) & Poster Session, ASCO 2018, Abstract 5033: meetinglibrary.asco.org/record/163132/abstract. Letzter Zugriff: 4.9.2018
(11) Smith MR et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med. 2018;378(15):1408-18
(12) Beaver JA, et al. Metastasis-free Survival – A New End Point in Prostate Cancer Trials. N Engl J Med. 2018;378(26):2458-60
(13) Xie W, et al. Metastasis-Free Survival Is a Strong Surrogate of Overall Survival in Localized Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(27):3097-104
(14) Morris MJ, et al. Radiographic progression-free survival as a response biomarker in metastatic castration-resistant prostate cancer: COU-AA-302 results. J Clin Oncol. 2015;33:1356-63
(15) Smith MR et al. Association of Metastasis-Free Survival and Overall Survival in Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 5032) & Poster Session, ASCO 2018, Abstract 5032: meetinglibrary.asco.org/record/162025/abstract. Letzter Zugriff: 4.9.2018
(16) Saad F, et al. Effect of apalutamide on health-related quality of life in patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer: an analysis of the SPARTAN randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(10):1404-16
(17) Clegg NJ, et al. ARN-509: a novel antiandrogen for prostate cancer treatment. Cancer Res. 2012;72(6):1494–1503
(18) Joseph JD, et al. A clinically relevant androgen receptor mutation confers resistance to second-generation antiandrogens enzalutamide and ARN-509. Cancer Discov. 2013;3(9):1020-9
(19) Saylor PJ et al. Emerging therapies to prevent skeletal morbidity in men with prostate cancer. J Clin Oncol. 2011;29:3705-14
(20) Bailey DE, et al. Psychosocial trajectories of men monitoring prostate-specific antigen levels following surgery for prostate cancer. Oncol Nurs Forum. 2014;41(4):361-8
(21) NCCN Guidelines Prostate Cancer. Version 4.2018 – August 15, 2018: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf. Letzter Zugriff: 14.12.2018
(22) AUA Guideline 2018: Castration-Resistant Prostate Cancer: www.auanet.org/guidelines/castration-resistant-prostate-cancer-(2013-amended-2018). Letzter Zugriff: 14.12.2018

Quelle: Janssen


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