ASCO 2017: Aktuelle Daten zu Pembrolizumab beim Urothelkarzinom

28. Juli 2017 | Kategorie: Substanzen

 

Haematologie-info  
  • Follow-up von mehr als 12 Monaten: Pembrolizumab zeigt weiterhin verbessertes Gesamtüberleben gegenüber dem Chemotherapie-Arm bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom nach Versagen einer Platin-haltigen Chemotherapie
  • Aktuelle Daten zur Ansprechdauer bei nicht vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom, für die eine Cisplatin-haltige Chemotherapie nicht in Frage kommt

MSD präsentierte im Rahmen der Jahrestagung 2017 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) aktualisierte Daten der Studien KEYNOTE-045 und KEYNOTE-052. Diese untersuchen den PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor Pembrolizumab bei bestimmten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom, einer Form von Harnblasenkrebs. Die Ergebnisse umfassen aktualisierte Überlebensdaten sowie Biomarkeranalysen und demonstrieren den klinischen Nutzen von Pembrolizumab als Zweitlinientherapie bei Patienten nach Versagen einer Platin-haltigen Chemotherapie sowie als Erstlinientherapie bei Patienten, für die eine Cisplatin-haltige Chemotherapie nicht in Frage kommt. Pembrolizumab verbesserte als Zweitlinientherapie das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) gegenüber der Chemotherapie – das Sterberisiko sank signifikant um 30 % (Hazard-Ratio [HR]: 0,70 [95 %-KI: 0,57 % – 0,86 %], p = 0,0004). In der Erstlinie erzielte Pembrolizumab eine Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) von 29 % (95 %-KI: 25 %-34 %) (Abstracts #4501 und #4502).

„Bisher standen beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom nur sehr begrenzte Behandlungsoptionen zur Verfügung“, sagte Dr. Dean F. Bajorin, medizinischer Onkologe im Memorial Sloan Kettering Cancer Center. „Für Patienten mit dieser schweren Erkrankung könnte Pembrolizumab, basierend auf dessen Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil, eine wichtige neue Therapieoption darstellen.“

„Die beim ASCO vorgestellten aktualisierten Daten von vorbehandelten Patienten mit Urothelkarzinom unterstützen zusätzlich den in der Zweitlinientherapie beobachteten Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens sowie die bei Cisplatin-ungeeigneten Patienten präsentierten Ansprechraten“, betonte Dr. Roger Dansey, Senior Vice President und Therapeutic Area Head, Oncology Late-Stage Development, MRL von Merck & Co., Inc. Kenilworth, USA, in Deutschland bekannt als MSD SHARP & DOHME GMBH. „Über diese beiden Studien hinaus untersuchen wir Pembrolizumab in anderen Behandlungssettings und freuen uns auf die Umsetzung unseres robusten klinischen Forschungsprogramms im Bereich des Urothelkarzinoms.“

Pembrolizumab ist in Deutschland und Europa zu diesem Zeitpunkt noch nicht zur Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms weder in der Erstlinie, noch nach Versagen einer Platin-haltigen Chemotherapie, zugelassen.

KEYNOTE-045-Studie: Pembrolizumab zeigt gegenüber Chemotherapie ein verbessertes Gesamtüberleben nach Versagen einer Platin-haltigen Chemotherapie (Abstract #4501)
KEYNOTE-045 ist eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie, die Pembrolizumab bei 542 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom und Tumorprogression unter bzw. nach einer Platin-haltigen Chemotherapie untersucht. Die beim diesjährigen ASCO präsentierten Daten basieren auf einem längeren Follow-up (medianes Follow-up 18,5 Monate; Stand: 18.01.2017; Spanne: 14,2-26,5 Monate), die für Pembrolizumab in der Zweitlinie weiterhin ein verbessertes Gesamtüberleben im Vergleich zur Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom zeigten. Dies konnte bei Patienten, die eine Tumorprogression unter bzw. nach einer Platin-haltigen Chemotherapie aufwiesen sowie unabhängig von der Tumor-PD-L1-Expression, gezeigt werden.

Pembrolizumab zeigte hinsichtlich der primären Endpunkte eine signifikante Reduktion des Sterberisikos um 30 % (n = 270) im Vergleich zur Chemotherapie (n = 272) (HR: 0,70 [95 % KI: 0,57-0,86], p = 0,0004). Das mediane OS betrug 10,3 Monate (95 % KI: 8,0-12,3 Monate) unter Pembrolizumab verglichen mit 7,4 Monaten unter Chemotherapie (95 %-KI: 6,1 8,1 Monate). Wie bereits berichtet, konnte keine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival, PFS) zwischen beiden Studienarmen verzeichnet werden (HR: 0,96 [95 % KI: 0,79-1,16 Monate]; p = 0,32). Das mediane PFS betrug in der Pembrolizumab-Gruppe 2,1 Monate (95 %-KI: 2,0-2,2 Monate) und in der Chemotherapie-Gruppe 3,3 Monate (95 %-KI: 2,4-3,5 Monate). Die PFS-Raten nach 6, 12 und 18 Monaten lagen im Pembrolizumab-Arm bei 28,8 %, 17,6 % und 16,8 % und im Chemotherapie-Arm bei 28,4 %, 7,9 % und 3,5 %.

Die Auswertung der sekundären Endpunkte zeigte für Pembrolizumab eine höhere ORR im Vergleich zur Chemotherapie. Bei den mit Pembrolizumab behandelten Patienten betrug die ORR 21,1 % mit einer vollständigen Ansprechrate (Complete Response Rate, CRR) von 7,8 % und einer partiellen Ansprechrate (Partial Response Rate, PRR) von 13,3 %. Bei den Patienten unter Chemotherapie betrug die ORR 11,0 % mit einer CRR von 2,9 % und einer PRR von 8,1 %. Die mediane Ansprechdauer ist in der Pembrolizumab Gruppe nicht erreicht worden (Spanne: 1,6+ bis 20,7+ Monate) und lag in der Chemotherapie-Gruppe bei 4,4 Monaten (Spanne: 1,4+ bis 20,3+ Monate).

Konsistente Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab
Das Sicherheitsprofil entsprach den Ergebnissen aus bereits veröffentlichten Studien zu Pembrolizumab. Die Nebenwirkungen der Schweregrade 1 und 2 umfassten in der Pembrolizumab-Gruppe: Anämie, Asthenie, Konstipation, Appetitlosigkeit, Diarrhö, Fatigue, Übelkeit, periphere Neuropathie sowie periphere sensorische Neuropathie und Pruritus. Zu den Nebenwirkungen der Schweregrade 3 bis 5 zählten in der Pembrolizumab-Gruppe: Anämie, Asthenie, Neutropenie, Diarrhö, Fatigue, Übelkeit und Pruritus. Die immunvermittelten unerwünschten Ereignisse Grad 3 bis 5 waren: Nebenniereninsuffizienz, Kolitis, Nephritis, Pneumonitis und schwere Hautreaktionen.

KEYNOTE-052-Studie: Daten zur Erstlinientherapie bei Patienten, für die eine Cisplatin-Therapie nicht in Frage kam (Abstract #4502)
KEYNOTE-052 ist eine multizentrische, unverblindete, einarmige Phase-II-Studie, die Pembrolizumab bei 370 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom untersucht, für die eine Cisplatin-haltige Chemotherapie nicht in Frage kam. Die beim ASCO präsentierten Daten, die die gesamte Studienpopulation und ein längeres Follow-up beinhalten, zeigten, dass in der Erstlinie viele Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom, für die eine Cisplatin-basierte Chemotherapie nicht in Frage kam, mit Pembrolizumab weiterhin ein vollständiges oder partielles Ansprechen erzielten.

Die Wirksamkeitsanalyse der Gesamtpopulation (n = 370) ergab eine ORR von 29 % (95 % KI: 25 34) – bei 7 % wurde ein CRR (95 %-KI: 5-10) und bei 22 % PRR (95 %-KI: 18-27) beobachtet. Zum Zeitpunkt der Auswertung hielt das Ansprechen bei 67 % der Patienten noch an – dabei zeigte sich bei 82 % der Responder ein Ansprechen das seit mindestens 6 Monate anhielt. Die mediane Ansprechdauer war zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht erreicht worden (95 %-KI: 12 Monate bis nicht erreicht).

In die Studie wurde ein Trainingsdatensatz integriert, der die ersten 100 in die Studie eingeschlossenen Patienten abbildet. Dieser diente dazu den CPS -Grenzwert für die Tumor-PD-L1-Expression zu ermitteln. Zudem wurde ein Validierungsdatensatz bestehend aus den 270 nachfolgenden Patienten in die Studie eingeschlossen. Dieser wurde zur Evaluierung des festgelegten CPS-Grenzwerts herangezogen. Bei den 270 Patienten der Validierungsgruppe, die eine Tumor-PD-L1-Tumorexpression unter 10 % (CPS = 10 %) aufwiesen, lag die ORR bei 23 % (95 %-KI: 17-29) mit einer CRR von 3 % (95 %-KI: 1-6) und einer PRR von 20 % (95 %-KI: 15-27). Bei den Patienten mit einer Tumor-PD-L1-Expression von mehr als 10 % (CPS = 10 %) betrug die ORR 51 % (95 % KI: 40 63) mit einer CRR von 18 % (95 %-KI: 10-28) und einer PPR von 34 % (95 % KI: 24 45).

Konsistente Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab
Das Sicherheitsprofil entsprach den Ergebnissen aus bereits veröffentlichten Studien zu Pembrolizumab. Die Nebenwirkungen (aller Schweregrade, auftretend bei mindestens 5 % der Patienten [n = 370], in absteigender Reihenfolge) waren: Fatigue (18 %), Pruritus (17 %), Hautausschlag (12 %), Appetitlosigkeit (10 %), Hypothyreose (10 %), Diarrhö (9 %) und Übelkeit (8 %). Folgende Nebenwirkungen der Schweregrade 3 bis 5 wurden bei 3 oder mehr Patienten beobachtet: Fatigue (2 %), Kolitis (2 %), Muskelschwäche (1 %), erhöhte Alkalische-Phosphatase-Werte (1 %), Diarrhö (1 %), Pneumonitis (1 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte (1 %), Asthenie (1 %), Hepatitis (1 %) und Alanin-Aminotransferase-Werte (1 %). Zu den immunvermittelten unerwünschten Ereignissen Grad 3 bis 5 zählten: Nebenniereninsuffizienz, Kolitis, Dermatitis bullosa, diabetische Ketoazidose, Hepatitis, Myokarditis, Pneumonitis, Thyreoditis, Typ-1-Diabetes, tubulointerstitielle Nephritis sowie Hautausschlag.

Studiendesign: KEYNOTE-045 und KEYNOTE-052
KEYNOTE-045 ist eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie, die Pembrolizumab bei 542 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom und Tumorprogression unter bzw. nach einer Platin-haltigen Chemotherapie untersucht. Die Patienten erhielten in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert entweder Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen (n = 270) oder eines der folgenden prüferbestimmten Chemotherapie-Regime, die alle 3 Wochen intravenös verabreicht wurden (n = 272): Paclitaxel 175 mg/m² (n = 84), Docetaxel 75 mg/m² (n = 84) oder Vinflunin 320 mg/m² (n = 87). Die Behandlung erfolgte bis zum Auftreten einer unzumutbaren Toxizität oder bis zur Tumorprogression. Patienten ohne Tumorprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Die primären Endpunkte waren das OS und das PFS, die gemäß RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Version 1.1) mittels eines verblindeten, unabhängigen, zentralen, radiographischen Prüfprozesses (BICR) beurteilt wurden. Sekundäre Endpunkte waren die ORR (geprüft gemäß BICR / RECIST v1.1) sowie die Ansprechdauer. Die Wirksamkeit wurde auf Basis der gesamten Studienpopulation sowie auf Basis aller Patienten, die eine Tumor-PD-L1-Expression aufwiesen (definiert als CPS = 10 %), beurteilt (Pembrolizumab-Gruppe: n = 74/270; Chemotherapie-Gruppe: n = 90/272).

KEYNOTE-052 ist eine multizentrische, unverblindete, einarmige Phase-II-Studie, die Pembrolizumab bei 370 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom untersucht, bei denen eine Cisplatin-haltige Chemotherapie nicht in Frage kam. Die Patienten erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen bis zum Auftreten einer unzumutbaren Toxizität oder bis zur Tumorprogression. Patienten ohne Tumorprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Die Studie umfasste einen Trainingsdatensatz, bestehend aus den ersten 100 in die Studie eingeschlossenen Patienten, der dazu diente den CPS-Grenzwert für die Tumor-PD-L1-Expression zu ermitteln. Zudem wurde ein Validierungsdatensatz bestehend aus den 270 nachfolgenden Patienten in die Studie eingeschlossen. Dieser wurde zur Evaluierung des festgelegten CPS-Grenzwerts herangezogen. Primäre Endpunkte waren die ORR aller in die Studie eingeschlossenen Patienten (gesamte Studienpopulation, n = 370) sowie die ORR derjenigen Patienten, die eine positive Tumor-PD-L1-Expression aufwiesen (CPS = 1 %). Sekundäre Endpunkte waren die Ansprechdauer, das PFS und das OS. Das Ansprechen wurde gemäß RECIST v1.1 mittels BICR beurteilt.

Pembrolizumab (KEYTRUDA®)
Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Fähigkeit des Immunsystems verstärkt, Tumorzellen zu entdecken und zu bekämpfen. Pembrolizumab blockiert die Wechselwirkung zwischen PD-1 und dessen Liganden PD-L1 und PD-L2 und aktiviert so die T Lymphozyten, wodurch sowohl Tumorzellen als auch gesunde Zellen angegriffen werden können.

Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen angezeigt. Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score [TPS] = 50 %) ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS = 1 %) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt. Patienten mit EGFR- oder ALK-positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit Pembrolizumab ebenfalls eine für diese Mutationen zielgerichtete Therapie erhalten haben.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (HL) bei Erwachsenen nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) und einer Behandlung mit Brentuximab Vedotin (BV), oder nach Versagen einer Behandlung mit BV, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt, angezeigt.
Pembrolizumab sollte alle 3 Wochen als intravenöse Infusion über 30 Minuten gegeben werden. Die empfohlene Dosis von KEYTRUDA beträgt: 200 mg bei nicht mit Chemotherapie vorbehandeltem NSCLC oder bei klassischem HL sowie 2 mg/kg Körpergewicht bei mit Chemotherapie vorbehandeltem NSCLC oder bei Melanom.

Das klinische Forschungsprogramm zu Pembrolizumab
Mit mehr als 500 klinischen Studien bei mehr als 30 Tumorarten treibt MSD ein umfassendes und rasch wachsendes klinisches Entwicklungsprogramm zu Pembrolizumab sowohl als Monotherapie als auch in mehr als 300 der Studien in Kombination mit anderen antineoplastischen Therapien voran. Zulassungsrelevante Studien mit Pembrolizumab rekrutieren derzeit Patienten mit malignem Melanom, nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), Kopf-Hals-Karzinom, Harnblasenkarzinom, Magenkarzinom, Kolonkarzinom, Speiseröhrenkrebs, Brustkrebs, Hodgkin-Lymphom, multiplem Myelom und anderen Tumoren.
Weitere Studien zu anderen Krebsarten sind in Planung.

Wir machen aus Visionen Realität

MSD Immunonkologie hat es sich zur Aufgabe gemacht, wissenschaftliche Innovationen umzusetzen und Menschen mit Krebs zu helfen, indem wir Patienten den Zugang zu unseren Krebsmedikamenten ermöglichen und die Forschung in der Immunonkologie vorantreiben. So können wir Menschen mit Krebs neue Hoffnung geben.

Weitere Informationen zu unseren klinischen Prüfungen im Bereich Onkologie finden Sie im Internet unter www.msd-immunonkologie.de.

Über MSD:
MSD ist ein internationales Gesundheitsunternehmen mit zwei Namen: In den USA und Kanada sind wir Merck & Co., Inc., mit Sitz in Kenilworth, NJ, USA. Im Rest der Welt kennt man uns als MSD. Gemessen am Umsatz ist MSD der fünftgrößte Arzneimittelhersteller weltweit (2015 Financial Times Global 500 List).
Seit mehr als 125 Jahren entwickeln die Mitarbeiter von MSD neue Lösungen für einige der wichtigsten Gesundheitsprobleme weltweit. Dabei setzen wir auf zwei Säulen: im Kerngeschäft erforschen, entwickeln, produzieren und vertreiben wir verschreibungspflichtige Arzneimittel, Impfstoffe, Biologika und Präparate für die Tiergesundheit. Darüber hinaus bieten wir mit vielfältigen Corporate Responsibility-Programmen Lösungen für Gesundheitsprobleme in aller Welt. So schafft MSD kontinuierlich einen wirtschaftlichen und einen gesellschaftlichen Mehrwert. In Deutschland hat die Unternehmensgruppe ihren Hauptsitz in Haar bei München.

Quelle: MSE


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