ASCO 2017: Aktuelle Daten zur Pembrolizumab-Monotherapie bei stark vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom

28. Juli 2017 | Kategorie: Substanzen

 

Haematologie-info  

MSD gab kürzlich die Ergebnisse zur Kohorte 1 der zulassungsrelevanten(A) Phase II-Studie KEYNOTE-059 bekannt. In dieser Studie wird der PD 1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor Pembrolizumab als Monotherapie bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs untersucht. Die Daten zeigen eine Gesamtansprechrate (ORR, Overall Response Rate) von 11,6 % (95 % KI: 8,0 16,1) bei Patienten unter Pembrolizumab, die bereits mindestens zwei Therapielinien erhalten hatten. Die Ansprechraten bei Patienten mit positiver Tumor-PD-L1-Expression waren dabei höher. Diese Ergebnisse wurden auf der diesjährigen 53. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology in Chicago vorgestellt (Abstract #4003).

Die Daten dieser Kohorte unterstützen die Zulassungserweiterung (supplemental Biologics License Application, sBLA) für Pembrolizumab, die von Merck & Co., Inc. Kenilworth, USA – in Deutschland bekannt als MSD SHARP & DOHME GMBH – bei der Food and Drug Administration (FDA) eingereicht wurde und sich derzeit im beschleunigten Prüfverfahren befindet. Mit diesem Lizenzantrag wird die Zulassung von Pembrolizumab zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, die bereits mindestens zwei Chemotherapielinien erhalten haben, angestrebt.

„Magenkrebs im fortgeschrittenen Stadium ist schwer behandelbar, daher besteht für diese Patienten ein erheblicher Bedarf an neuen Behandlungsoptionen“, sagte Dr. Charles S. Fuchs, MPH, Studienleiter und Direktor des Yale Cancer Centers.

„Die Ergebnisse der KEYNOTE-059 zeigen bedeutende Ansprechraten unter Pembrolizumab bei stark vorbehandelten Patienten, die unter den bisherigen Therapieoptionen nicht erfolgreich behandelt werden konnten.“

„Die Studienergebnisse zu Pembrolizumab sind ermutigend und zeigen das Potenzial des PD-1-Inhibitors bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs –einer Indikation mit hohem medizinischem Bedarf“, sagte Dr. Roger Dansey, Senior Vice President und Therapeutic Area Head, Oncology Late-Stage Development bei MRL von Merck & Co., Inc., Kenilworth, USA, in Deutschland bekannt als MSD SHARP & DOHME GMBH.

MSD engagiert sich in der Erforschung neuer Behandlungsansätze für ein breites Spektrum von Krebserkrankungen. Das klinische Forschungsprogramm zu Pembrolizumab (KEYTRUDA®) umfasst über 30 Tumorarten in mehr als 500 klinischen Studien. Unter diesen Tumorarten befinden sich verschiedene gastrointestinale Erkrankungen wie z. B. Karzinome des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, Kolorektalkarzinome mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MIS-H) und andere.
Das breite klinische Forschungsprogramm von MSD erstreckt sich bei Magenkarzinomen auf alle Stadien der fortgeschrittenen Erkrankung. Dabei wird Pembrolizumab als Monotherapie und in Kombination mit anderen antineoplastischen Therapien in verschiedenen Behandlungslinien untersucht. Aktuell umfasst das Programm in Deutschland zwei und in den USA vier zulassungsrelevante Studien zu Magenkrebs und zahlreiche andere Studien zu gastrointestinalen Karzinomen.

Pembrolizumab ist zum jetzigen Zeitpunkt weder in Deutschland bzw. in der Europäischen Union noch in den USA zur Monotherapie bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs zugelassen.

Die wichtigsten Daten aus Kohorte 1 der Studie KEYNOTE-059
KEYNOTE-059 ist eine zulassungsrelevanteA, nicht-randomisierte Phase-II-Multikohortenstudie, die Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen Adenokarzinomen des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs untersucht. Bei Patienten, die bereits mindestens zwei Chemotherapielinien erhalten haben (Kohorte 1), wird Pembrolizumab als Monotherapie untersucht (200 mg alle drei Wochen für bis zu 24 Monate). Die primären Endpunkte sind die ORR, beurteilt durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen, radiographischen Prüfprozess (BICRB) gemäß RECIST v1.1C, sowie die Sicherheit. Sekundäre Endpunkte sind die Ansprechdauer und das Gesamtüberleben sowie progressionsfreies Überleben. Es wurde eine weitere Auswertung basierend auf der Tumor-PD-L1-Expression durchgeführt. Hierbei war die positive Tumor-PD-L1-Expression als kombinierter positiver Score (CPS) der Tumor- und Immunzellen von = 1 % definiert.

Die primäre Wirksamkeitsanalyse von allen Patientendatensätzen (n = 259) zeigte eine ORR von 11,6 % (95 %-KI: 8,0 16,1) mit einer vollständigen Ansprechrate von 2,3 % (95 %-KI: 0,9-5,0) und einer partiellen Ansprechrate von 9,3 % (95 %-KI: 6,0 3,5). Zudem wurden die Daten basierend auf der Tumor PD L1-Expression ausgewertet. Bei den Patienten, deren Tumoren PD-L1 exprimierten (CPS =1 %) (n = 148), betrug die ORR 15,5 % (95 %-KI: 10,1 22,4) bei einer vollständigen Ansprechrate von 2 % (95 %-KI: 0,4 5,8) und einer partiellen Ansprechrate von 13,5 % (95 %-KI: 8,5 20,1). Bei PD-L1-negativen Patienten (n = 109) lag die ORR bei 6,4 % (95 %-KI: 2,6 12,8), die vollständige Ansprechrate bei 2,8 % (95 %-KI: 0,6 7,8) und die partielle Ansprechrate bei 3,7 % (95 % KI: 1,0 9,1).

Analysen, die die Anzahl vorheriger Therapielinien betrachteten, zeigten bei Patienten, die zuvor zwei Chemotherapielinien (Drittlinienbehandlung, n = 134) erhalten hatten, eine ORR von 16,4 % (95 %-KI: 10,6 23,8). Davon waren 3,0 % (95 %-KI: 0,8 7,5) ein vollständiges und 13,4 % (95 %-KI: 8,2 20,4) ein partielles Ansprechen. Bei Patienten, die zuvor mindestens drei Chemotherapielinien erhalten hatten (= Viertlinienbehandlung, n=125), betrug die ORR 6,4 % (95 % KI: 2,8 12,2) wobei 1,6 % (95 %-KI: 0,2 5,7) eine vollständige und 4,8 % (95 % KI: 1,8 10,2) eine partielle Remission aufwiesen.

Konsistente Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab
Das Sicherheitsprofil ist konsistent mit bereits veröffentlichten Ergebnissen früherer Studien, in denen Patienten mit Pembrolizumab behandelt wurden. Die Nebenwirkungen (alle Schweregrade; auftretend bei = 5 % der behandelten Patienten) waren: Fatigue (18,9 %), Pruritus (8,9 %), Hautausschlag (8,5 %), Hypothyreose (7,7 %), verminderter Appetit (7,3 %), Anämie (6,9 %), Übelkeit (6,9 %), Diarrhö (6,6 %) und Gelenkschmerzen (5,8 %). Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4 waren: Anämie (2,7 %), Fatigue (2,3 %), Diarrhö (1,2 %), Hautausschlag (0,8 %), Übelkeit (0,8 %), Hypothyreose (0,4 %) und Gelenkschmerzen (0,4 %). Zwei Patienten setzten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab (Leberdysfunktion und Gallengangsstenose). Bei zwei Patienten traten Nebenwirkungen 5. Grades auf (akute Nierenschädigung und Pleuraerguss). Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse der Schweregrade 3 und 4 traten bei maximal 4,6 % der Patienten auf und umfassten Kolitis, Pneumonitis, Thyroiditis, Hypothyreose und schwere Hautreaktionen.

Magenkrebs
Magenkrebs ist eine Krebsform, die meist langsam über viele Jahre hinweg im Magen entsteht. Meist handelt es sich um Adenokarzinome, die sich aus der innersten Schleimhautschicht des Magens bilden. Risikofaktoren für Magenkrebs sind Geschlecht, Alter, ethnische Zugehörigkeit, geographische Region und Infektion mit Helicobacter pylori. Magenkrebs ist weltweit die fünfthäufigste Krebsform und die dritthäufigste Ursache krebsbedingter Todesfälle. Jährlich werden rund 952.000 neue Fälle von Magenkrebs diagnostiziert und jedes Jahr sterben circa 723.000 Menschen weltweit an dieser Erkrankung. Schätzungen zufolge liegt die Neuerkrankungsrate für Magenkrebs im Jahr 2020 allein in Deutschland bei mehr als 14.000 Menschen.

Quellen:
A Die Phase II-Studie KEYNOTE-059 ist aktuell nur in den USA zulassungsrelevant – in Deutschland und der Europäischen Union ist dies zurzeit noch nicht der Fall.
B BICR = Blinded Independent Central Review.
C RECIST v1.1 = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Version 1.1.

Pembrolizumab (KEYTRUDA®)
Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Fähigkeit des Immunsystems verstärkt, Tumorzellen zu entdecken und zu bekämpfen. Pembrolizumab blockiert die Wechselwirkung zwischen PD-1 und dessen Liganden PD-L1 und PD-L2 und aktiviert so die T Lymphozyten, wodurch sowohl Tumorzellen als auch gesunde Zellen angegriffen werden können.

Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen angezeigt. Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score [TPS] = 50 %) ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS = 1 %) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt. Patienten mit EGFR- oder ALK-positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit Pembrolizumab ebenfalls eine für diese Mutationen zielgerichtete Therapie erhalten haben.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (HL) bei Erwachsenen nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) und einer Behandlung mit Brentuximab Vedotin (BV), oder nach Versagen einer Behandlung mit BV, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt, angezeigt.
Pembrolizumab sollte alle 3 Wochen als intravenöse Infusion über 30 Minuten gegeben werden. Die empfohlene Dosis von KEYTRUDA beträgt: 200 mg bei nicht mit Chemotherapie vorbehandeltem NSCLC oder bei klassischem HL sowie 2 mg/kg Körpergewicht bei mit Chemotherapie vorbehandeltem NSCLC oder bei Melanom.

Das klinische Forschungsprogramm zu Pembrolizumab
Mit mehr als 500 klinischen Studien bei mehr als 30 Tumorarten treibt MSD ein umfassendes und rasch wachsendes klinisches Entwicklungsprogramm zu Pembrolizumab sowohl als Monotherapie als auch in mehr als 300 der Studien in Kombination mit anderen antineoplastischen Therapien voran. Zulassungsrelevante Studien mit Pembrolizumab rekrutieren derzeit Patienten mit malignem Melanom, nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), Kopf-Hals-Karzinom, Harnblasenkarzinom, Magenkarzinom, Kolonkarzinom, Speiseröhrenkrebs, Brustkrebs, Hodgkin-Lymphom, multiplem Myelom und anderen Tumoren.
Weitere Studien zu anderen Krebsarten sind in Planung.

Wir machen aus Visionen Realität

MSD Immunonkologie hat es sich zur Aufgabe gemacht, wissenschaftliche Innovationen umzusetzen und Menschen mit Krebs zu helfen, indem wir Patienten den Zugang zu unseren Krebsmedikamenten ermöglichen und die Forschung in der Immunonkologie vorantreiben. So können wir Menschen mit Krebs neue Hoffnung geben.
Weitere Informationen zu unseren klinischen Prüfungen im Bereich Onkologie finden Sie im Internet unter www.msd-immunonkologie.de.

Über MSD:
MSD ist ein internationales Gesundheitsunternehmen mit zwei Namen: In den USA und Kanada sind wir Merck & Co., Inc., mit Sitz in Kenilworth, NJ, USA. Im Rest der Welt kennt man uns als MSD. Gemessen am Umsatz ist MSD der fünftgrößte Arzneimittelhersteller weltweit (2015 Financial Times Global 500 List).
Seit mehr als 125 Jahren entwickeln die Mitarbeiter von MSD neue Lösungen für einige der wichtigsten Gesundheitsprobleme weltweit. Dabei setzen wir auf zwei Säulen: im Kerngeschäft erforschen, entwickeln, produzieren und vertreiben wir verschreibungspflichtige Arzneimittel, Impfstoffe, Biologika und Präparate für die Tiergesundheit. Darüber hinaus bieten wir mit vielfältigen Corporate Responsibility-Programmen Lösungen für Gesundheitsprobleme in aller Welt. So schafft MSD kontinuierlich einen wirtschaftlichen und einen gesellschaftlichen Mehrwert. In Deutschland hat die Unternehmensgruppe ihren Hauptsitz in Haar bei München.

Quelle: MSD


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