BRCA1/2- oder ATM-Mutation mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom: Verlängerung des PFS unter Olaparib

4. November 2019 | Kategorie: Substanzen

Olaparib Filmtabletten verlängern das radiografische progressionsfreie Überleben bei Patienten mit BRCA1/2- oder ATM-Mutation mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom um mehr als das Doppelte. Olaparib Filmtabletten reduzieren das Risiko für eine Krankheitsprogression oder Tod bei Männern mit HRR-Genmutation um 51%. Es liegen erste positive Phase-III-Studie zur Behandlung bei Biomarker-selektierten Prostatakrebspatienten vor.

Verlängerung der Zeit ohne Krankheitsprogression

AstraZeneca und MSD haben detaillierte Ergebnisse der Phase-III-Studie PROfound (1) an 387 Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) vorgestellt, die eine HRR-Genmutation aufweisen und deren Erkrankung trotz vorheriger Behandlung mit antihormonellen Substanzen der zweiten Generation (z.B. Enzalutamid und Abirateron) fortgeschritten war. Die Studie analysierte die Daten von männlichen HRRm-Gen-Trägern in 2 Kohorten. Der primäre Endpunkt wurde in der Kohorte mit BRCA1/2- oder ATM-Mutationen erhoben. Als einer der wichtigen sekundären Endpunkte wurde im Falle eines klinischen Nutzens von Olaparib Filmtabletten in dieser Kohorte eine formale Analyse der Gesamtpopulation der Männer mit HRR-Genmutationen (BRCA1/2, ATM, CDK12 und 11 oder andere HRR-Genmutationen) durchgeführt. In der PROfound Studie erzielte die Behandlung mit Olaparib Filmtabletten eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des primären Endpunkts des radiografischen progressionsfreien Überlebens (rPFS). Olaparib Filmtabletten verlängerten die Zeit ohne Krankheitsprogression oder Tod bei Männern mit BRCA1/2- oder ATM-mutiertem mCRPC bis zu einem Median von 7,4 Monaten im Vergleich zu 3,6 Monaten für diejenigen, die mit Abirateron oder Enzalutamid behandelt wurden. Olaparib Filmtabletten reduzierten das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod um 66% (HR: 0,34; 95% KI: 0,25-0,47; p<0,0001). Die Ergebnisse wurden im Rahmen des Presidential Symposium auf dem Kongress der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) 2019 in Barcelona, Spanien, vorgestellt. Verlängerung des Gesamtüberlebens

Die Studie erreichte auch den wichtigen sekundären Endpunkt in der gesamten HRRm-Population. Das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod wurde mit Olaparib Filmtabletten um 51% verringert (HR: 0,49; 95% KI: 0,38-0,63; p<0,0001) und das rPFS auf einen Median von 5,8 Monaten verbessert gegenüber 3,5 Monaten für Abirateron oder Enzalutamid (HR: 0,49; 95 % KI: 0,38-0,63; p<0,0001). Die Ergebnisse zum Zeitpunkt der Interimsanalyse zeigten darüber hinaus einen Trend in der Verbesserung des Gesamtüberlebens, einem weiteren wichtigen sekundären Endpunkt in beiden Kohorten. Olaparib Filmtabletten verlängerten das Gesamtüberleben bei Männern mit BRCA1/2- oder ATM-mutierten Tumoren auf 18,5 Monate gegenüber 15,1 Monaten unter Abirateron oder Enzalutamid, obwohl zum Zeitpunkt der Interimsanalyse 81% der NHA-Patienten im Verlauf der Studie zur Behandlung mit Olaparib Filmtabletten gewechselt hatten. Ein ähnlicher Trend beim Gesamtüberleben wurde bei dieser Interimsanalyse in der gesamten HRRm-Population mit einem Median des Gesamtüberlebens von 17,5 Monaten für die mit Olaparib Filmtabletten behandelten Männer gegenüber 14,3 Monaten für Abirateron oder Enzalutamid beobachtet (HR: 0,67; 95% KI: 0,49-0,93) (Analyse bei 41% Datenreife). Studie belegt Nutzen auch für andere Indikationen

„Die Ergebnisse der PROfound-Studie zeigen, dass eine personalisierte Therapie mit Olaparib Filmtabletten nicht nur für Männer mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom und BRCA-mutierten Tumoren erhebliche Vorteile bietet, sondern darüber hinaus auch bei Tumoren mit anderen Genmutationen, die mit der homologen Rekombinationsreparatur assoziiert sind, wirksam ist“, so José Baselga, AstraZeneca. „PROfound belegt die Bedeutung der PARP-Sensitivität über mehrere Gene hinweg, die mit der homologen Rekombinationsreparatur bei dieser Krankheit assoziiert sind. Es ist damit die erste positive Phase-III-Studie mit einem molekularen Biomarker zur Identifizierung von Männern zur zielgerichteten Behandlung eines metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms. Wir arbeiten mit den globalen Gesundheitsbehörden zusammen, um Olaparib Filmtabletten schnellstmöglich für diese Patienten verfügbar zu machen.“

Neue Optionen der personalisierten Behandlung

„Wir haben in den letzten 15 Jahren Fortschritte in der Behandlung von Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom gesehen“, erklärt Maha Hussain, eine leitende Prüfärztin der PROfound Studie und Deputy Director des Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Zentrums der Northwestern University. „Bislang wird bei den Therapien weiterhin der Ansatz der Einheitslösung genutzt, wobei häufig übersehen wird, dass die genomische Beschaffenheit des Tumors und die Art und Weise, wie Behandlungsentscheidungen getroffen werden können, es ermöglichen, die Therapie und Therapieergebnisse besser zu personalisieren. Ich bin begeistert von den Ergebnissen der PROfound-Studie und dem klinischen Nutzen der Olaparib Filmtabletten, die das Potenzial einer molekularen zielgerichteten Behandlung für diese Patientenpopulation mit fortgeschrittener Krankheit bieten. Ich bin zuversichtlich, dass wir jetzt in eine neue Ära der personalisierten Therapie und Präzisionsmedizin beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom eintreten.“

Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil

Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Olaparib Filmtabletten in der PROfound-Studie entsprach dem in früheren klinischen Studien. Die häufigsten unterwünschten Ereignisse (UE) ≥ 20% waren im Vergleich zur Therapie mit Abirateron oder Enzalutamid Anämie (47% vs. 19%), Übelkeit (41% vs. 19%), Fatigue/Asthenie (41% vs. 32%), verminderter Appetit (30% vs. 18%) und Durchfall (21% vs. 7%). Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 waren Anämie (22% vs. 5%), Lungenembolie (4%), Fatigue/Asthenie (3% vs. 5%), Erbrechen (2% vs. 1%), Dyspnoe (2% vs. 0%), Harnwegsinfektion (2% vs. 4%), verminderter Appetit (1% vs. 1%), Diarrhö (1% vs. 0%) und Rückenschmerzen (1% vs. 2%). 16% der Patienten im Olaparib-Arm setzten die Behandlung wegen UE ab.
AstraZeneca und MSD prüfen derzeit weitere Studien zur Indikation Prostatakarzinom, einschließlich der laufenden Phase-III-Studie PROpel, in der Olaparib Filmtabletten als Erstlinientherapie bei mCRPC in Kombination mit Abirateron getestet werden.

Literatur:

(1) Clinical Trials. Study of Olaparib (Lynparza™) Versus Enzalutamide or Abiraterone Acetate in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (PROfound Study). Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02987543 (letzter Zugriff am 02.10.2019).

Quelle: AstraZeneca / MSD


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