CHMP empfiehlt Acalabrutinib für die EU-Zulassung zur Therapie der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL)

18. August 2020 | Kategorie: Substanzen

 

Haematologie-info  

Die Empfehlung basiert auf zwei Phase-lll-Studien, die ein überlegenes progressionsfreies Überleben (PFS) über alle Subgruppen hinweg zeigten – unter Beibehaltung des günstigen Verträglichkeitsprofils.

Der BTK-Inhibitor Acalabrutinib wurde vom Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) für die Marktzulassung in der Europäischen Union (EU) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) empfohlen. Die CLL ist eine der häufigsten Formen von Leukämie bei Erwachsenen.1 Die positive CHMP-Empfehlung beruht auf den Ergebnissen von zwei klinischen Phase-lll-Studien: ELEVATE TN2 bei zuvor unbehandelten CLL-Patienten und ASCEND3 bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL.

In der Studie ELEVATE TN zeigte Acalabrutinib sowohl in Kombination mit Obinutuzumab als auch in der Monotherapie eine Risikoreduktion für Krankheitsprogression oder Tod um 90 % bzw. 80 % im Vergleich zur Standard-Chemoimmuntherapie mit Chlorambucil und Obinutuzumab bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL.2 In ASCEND blieben 88 % der Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL unter Acalabrutinib-Therapie nach 12 Monaten am Leben und frei von Krankheitsprogression, verglichen mit 68 % der Patienten unter Rituximab in Kombination mit Idelalisib oder Bendamustin.3 In beiden Studien war sowohl das Sicherheitsprofil als auch die Verträglichkeit von Acalabrutinib konsistent mit dem bereits bekannten Profil.2,3

José Baselga, Executive Vice President, R&D Oncology, AstraZeneca, erklärte: „Acalabrutinib bietet dank seines ausgezeichneten Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprofils deutliche Vorteile für Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie. Diese Patienten weisen in der Regel ein höheres Lebensalter auf, haben Komorbiditäten und benötigen oft eine Langzeitbehandlung. Die positive CHMP-Empfehlung bringt uns einer dringend benötigten neuen Therapieoption für CLL-Patienten in Europa näher.“

Die Empfehlung des CHMP bezieht sich sowohl auf die Acalabrutinib-Monotherapie oder die Kombination mit Obinutuzumab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit zuvor unbehandelter CLL als auch auf die Acalabrutinib-Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit CLL, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben.

Acalabrutinib ist in den USA und mehreren anderen Ländern bereits zugelassen für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit CLL sowie für erwachsene Patienten mit Mantelzell-Lymphom (MCL), die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben. In Europa ist Acalabrutinib nicht für die Therapie des Mantelzell-Lymphoms zugelassen.

Weiterführende Informationen

Chronisch lymphatische Leukämie
Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) ist eine der häufigsten Leukämiearten bei Erwachsenen, mit geschätzten 105.000 neuen Fällen weltweit im Jahr 2016 und 21.040 neuen Fällen in den USA im Jahr 2020. Es wird angenommen, dass die Anzahl der Patienten mit CLL durch eine bessere Behandlung wächst, da die Patienten länger mit der Krankheit leben können.4,5,6,7 Bei der CLL bilden sich zu viele Blutstammzellen im Knochenmark zu abnormen Lymphozyten aus. Diese abnormen Zellen haben keine immunologische Funktion.4 Diese abnormen Zellen verdrängen die Zellen der normalen Blutbildung wie weiße Blutkörperchen, rote Blutkörperchen und Blutplättchen aus dem Knochemark.4 Dies kann zu Anämien, Infektionen und Blutungen führen.4 Der B-Zell-Rezeptor-Signalweg, in dem die Bruton-Tyrosinkinase eine zentrale Position einnimmt, ist einer der wesentlichen Treiber der CLL.

ELEVATE TN
ELEVATE TN (ACE-CL-007) war eine offene, randomisierte und multizentrische Phase-lll-Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Acalabrutinib in Kombination mit Obinutuzumab, einem monoklonalen CD20-Antikörper, oder Acalabrutinib allein im Vergleich zu Chlorambucil (Chemotherapie) in Kombination mit Obinutuzumab bei zuvor unbehandelten CLL-Patienten untersucht wurde. Eingeschlossen wurden Patienten ab 65 Jahren oder zwischen 18 und 65 Jahren mit einem CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) > 6 oder einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 69 ml/min. Insgesamt wurden in der Studie 535 Patienten randomisiert drei Behandlungsarmen zugewiesen (1:1:1). Patienten im ersten Behandlungsarm erhielten Chlorambucil in Kombination mit Obinutuzumab. Patienten im zweiten Arm erhielten Acalabrutinib (100 mg ca. alle 12 Stunden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität) in Kombination mit Obinutuzumab. Patienten im dritten Arm erhielten eine Acalabrutinib-Monotherapie (100 mg ca. alle 12 Stunden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität).2,8

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) im Acalabrutinib- und Obinutuzumab-Arm im Vergleich zum Chlorambucil- und Obinutuzumab-Arm, bewertet von einem unabhängigen Untersuchungsausschuss (independent review committee, IRC). Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war das IRC-bewertete PFS im Acalabrutinib-Monotherapie-Arm im Vergleich zum Chlorambucil- und Obinutuzumab-Arm. Weitere sekundäre Endpunkte waren die Gesamtansprechrate, die Zeit bis zur Folgetherapie und das Gesamtüberleben.2,8

ASCEND
ASCEND (ACE-CL-309) war eine offene, globale, randomisierte und multizentrische Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Acalabrutinib bei bereits zuvor behandelten CLL-Patienten. In der Studie wurden 310 Patienten randomisiert zwei Behandlungsarmen zugewiesen (1:1). Patienten im ersten Arm erhielten eine Acalabrutinib-Monotherapie (100 mg ca. alle 12 Stunden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität). Patienten im zweiten Arm erhielten entweder Rituximab, einen monoklonalen CD20-Antikörper, in Kombination mit Idelalisib, einem PI3K-Inhibitor, oder Rituximab in Kombination mit Bendamustin (Chemotherapie) je nach Entscheidung des Prüfarztes.3,8

Der primäre Endpunkt war das PFS, das von einem IRC bewertet wurde. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das vom Arzt bewertete PFS, das vom IRC und dem Arzt bewertete Gesamtansprechen, die Dauer des Ansprechens sowie das Gesamtüberleben, Patient Reported Outcomes und die Zeit bis zur Folgetherapie.3,8

Über Acalabrutinib
Acalabrutinib (Calquence®) erhielt im Oktober 2017 die beschleunigte Zulassung der US-Arzneimittelbehörde (FDA) für die Behandlung von vorbehandelten erwachsenen Patienten mit Mantelzell-Lymphom (MCL). Die derzeitige US-Zulassung umfasst zudem die Indikationen chronisch lymphatische Leukämie (CLL) und kleinzelliges lymphozytisches Lymphom (SLL).

Acalabrutinib ist ein Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK). Acalabrutinib bindet kovalent an die BTK und hemmt dadurch die BTK-Aktivität.8 In B-Zellen führt die BTK-Signalkaskade zur Aktivierung von Signalwegen, die für die Proliferation, den Transport, die Chemotaxis sowie die Adhäsion von B-Zellen erforderlich sind.

Als Teil eines umfangreichen klinischen Entwicklungsprogramms untersuchen AstraZeneca und Acerta Pharma derzeit Acalabrutinib in 23 von AstraZeneca gesponserten klinischen Studien. Acalabrutinib wird für die Behandlung von multiplen B-Zell-Neoplasien entwickelt, einschließlich der CLL, des MCL, des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms, des Morbus Waldenström, des follikulären Lymphoms und anderen hämatologischen Neoplasien.

Über AstraZeneca
Die AstraZeneca GmbH ist die deutsche Tochtergesellschaft des britisch-schwedischen Pharmaunternehmens AstraZeneca PLC. AstraZeneca gehört mit einem Konzernumsatz von rund 24,4 Milliarden USD (2019) weltweit zu den führenden Unternehmen der forschenden Arzneimittelindustrie. Das Unternehmen entwickelt, produziert und vertreibt innovative Arzneimittel schwerpunktmäßig in den drei Therapiebereichen Onkologie, Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen sowie Atemwegserkrankungen. AstraZeneca agiert in über 100 Ländern und seine innovativen Medikamente werden von Millionen Patienten weltweit angewendet. Weitere Informationen finden Sie auf www.astrazeneca.de.

Referenzen

1. American Cancer Society. What is Chronic Lymphocytic Leukemia? Online verfügbar unter https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html (letzter Zugriff 27.07.2020).
2. Sharman JP, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395:1278-1291.
3. Ghia P, et al. ASCEND: Phase III, Randomized Trial of Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia [Online-Publikation vor Print, 27. Mai 2020]. J Clin Oncol. 2020;JCO1903355. doi:10.1200/JCO.19.03355.
4. National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®) – Patient Version. Online verfügbar unter https://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/cll-treatment-pdq (letzter Zugriff 27.07.2020).
5. Global Burden of Disease Cancer Collaboration. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2016. JAMA Oncol. 2018;4(11):1553-1568.
6. American Cancer Society. Key Statistics for Chronic Lymphocytic Leukemia. Online verfügbar unter https://www.cancer.org/cancer/acute-lymphocytic-leukemia/about/key-statistics.html (letzter Zugriff 16.06.2020)
7. Jain N, et al. Prevalence and Economic Burden of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) in the Era of Oral Targeted Therapies. Blood. 2015;126:871.
8. Calquence® (acalabrutinib) [prescribing information]. Wilmington, DE; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2019.

Quelle: AstraZeneca GmbH


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