DGU: Aktuelle Daten zur initialen Therapie des mCRPC

8. Oktober 2018 | Kategorie: Pharmaindustrie

Die initiale Erstlinientherapie des nicht oder mild symptomatischen metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) mit Abirateronacetat (Zytiga®) plus Prednison/Prednisolon kann sich positiv auf die PSA-Ansprechrate unter der Folgetherapie auswirken, wie auf einer Pressekonferenz beim DGU-Kongress berichtet wurde. Experten wiesen anhand aktueller Daten und Erfahrungen aus der klinischen Praxis darauf hin, dass die Wirksamkeit von Folgetherapien und die Verträglichkeit wichtige Entscheidungskriterien für die Sequenztherapie sein können.

In der Erstlinientherapie des nicht oder mild symptomatischen mCRPC sollte gemäß aktueller S3-Leitlinie zum Prostatakarzinom Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon (Abirateron/P) oder Enzalutamid zum Einsatz kommen (1). Gemäß Prof. Dr. Kurt Miller, Berlin, können im klinischen Alltag Kriterien wie die Wirksamkeit von Folgetherapien und die Verträglichkeit unterstützend herangezogen werden. Die Ergebnisse mehrerer retrospektiver Studien ließen laut Miller Hinweise darauf zu, dass eine initiale Therapie mit Abirateron/Pb gefolgt von Enzaluamid zu einem besseren PSA50-Ansprechen in der zweiten Therapielinie führt (27-37%) als mit der umgekehrten Sequenz (13-17%). Die mCRPC-Patienten waren teils mit Docetaxel vorbehandelt worden und teils Chemotherapie-naiv (2, 3, 4).

Prospektive Phase-II-Studie zur Sequenztherapie

Weitere Erkenntnisse, insbesondere zur Frage des PSA50-Ansprechens in der zweiten Therapielinie, lieferte eine beim ASCO Annual Meeting 2018 vorgestellte, prospektive, offene Phase-II-Studie zur Sequenztherapie des mCRPC [5]. Hier fiel der PSA-Wert bei Männern mit mCRPC, die zunächst Abirateron/Pb und dann Enzalutamid erhalten hatten, signifikant häufiger um mindestens 50% in der zweiten Therapielinie als bei Männern mit der umgekehrten Abfolge (31% vs. 4%; p<0,001; koprimärer Endpunkt: PSA50-Ansprechrate). Auch das PSA-progressionsfreie Überleben (PSA-PFS) unter der Folgetherapie, ein sekundärer Endpunkt, war signifikant länger bei Therapiestart mit Abirateron/P (median 2,7 vs. 1,3 Monate; p<0,001) (5). Bei der medianen Zeit bis zur zweiten PSA-Progression (kombiniertes PSA-PFS über 1. und 2. Therapielinie), dem zweiten koprimären Endpunkt, zeigte sich ein numerischer, nicht signifikanter Vorteil zugunsten des Therapiestarts mit Abirateron/P (13,6 Monate vs. 11,9 Monate bei Start mit Enzalutamid; p=0,106). Dies galt ebenfalls für das kombinierte PFS über beide Therapielinien, einem weiteren sekundären Endpunkt, das bei Therapiestart mit Abirateron/P numerisch, nicht signifikant um 3,6 Monate besser war (13,6 vs. 10 Monate, p=0,22) [5]. In die Studie waren Chemotherapie-naive mCRPC-Patienten eingeschlossen worden, die in der Erstlinie randomisiert Abirateron/P oder Enzalutamid erhalten hatten (je n=101) und bei PSA-Progress auf die jeweils andere Therapie umgestellt worden waren (n=65 bzw. 71) (5). „Wir haben damit zum ersten Mal prospektive Daten, die zeigen, dass sowohl die PSA50-Ansprechrate als auch die Zeit bis zur PSA-Progression in der zweiten Therapielinie besser sind, wenn wir die Therapie mit Abirateron/P beginnen und bei Progress mit Enzalutamid fortsetzen als bei umgekehrtem Vorgehen“, fasste Miller zusammen. Verträglichkeit und Lebensqualität im Behandlungsalltag

Auch die Verträglichkeit könne bei der Therapiewahl in der Erstlinie eine wichtige Rolle spielen, so Miller. Bereits in der ersten Interimsanalyse der zuvor genannten Phase-II-Sequenzstudie zur Beurteilung von Lebensqualität, Kognition und Depression (sekundäre Endpunkte) hatten sich Hinweise auf Vorteile von Abirateron/P gegenüber Enzalutamid ergeben (6).

Neu hinzugekommen sind 6-Monats-Daten aus der noch laufenden, prospektiven, nicht randomisierten zweiarmigen Phase-IV-Beobachtungsstudie AQUARiUS, die ebenfalls beim ASCO Annual Meeting 2018 präsentiert wurden (7). Bei 211 mCRPC-Patienten, die aufgrund eines Progresses nach Orchiektomie oder unter einer Androgendeprivationstherapie Abirateron/Pb (n=105) oder Enzalutamid (n=106) erhielten, wurden Kognition (FACT-Cog), Lebensqualität (EORTC QLQ-30), Fatigue (BFI-SF) und Schmerz (BPI-SF) erfasst (7).

Im Vergleich zu Baseline zeigten sich sowohl in den Monaten 1–3 als auch in den Monaten 4–6 Vorteile von Abirateron/P gegenüber Enzalutamid in Bezug auf die Veränderungen im Vergleich zu Baseline über die Zeit bei mehreren der untersuchten Parameter. Dies betraf die subjektiv empfundene oder von Dritten beurteilte Beeinträchtigung der Kognition, die Stärke der Fatigue oder Appetitverlust (7). Im Vergleich zu Abirateron/P berichteten bspw. doppelt so viele Patienten unter der Therapie mit Enzalutamid über mindestens eine Episode, in der sich die Kognition in den ersten sechs Monaten klinisch relevant verschlechterte (27% vs. 56%; p=0,0004).

„Die bisher vorliegenden Daten weisen somit darauf hin, dass Abirateron/P in der Erstlinientherapie des nicht oder mild symptomatischen mCRPC ein günstiges Verträglichkeitsprofil in Bezug auf Lebensqualität, Kognition und Fatigue haben kann“, so Millers Fazit.

Blick in die Praxis

„In der klinischen Praxis orientieren wir uns an der Evidenz, den Empfehlungen der Leitlinien, der persönlichen Situation des Patienten und seinen Wünschen“, betonte Dr. Eva Hellmis, Duisburg. Sie erläuterte dieses Vorgehen am Beispiel eines ihrer Patienten, den sie zunächst über knapp vier Jahre mit einer ADT und dann über mehr als fünf Jahre mit der Sequenz Abirateron/P gefolgt von Enzalutamid behandelt hat. Bei diesem wurde im Januar 2010 ein initial ossär metastasiertes Adenokarzinom der Prostata diagnostiziert (T1c Nx M1, G2, Gleason 7 (3+4)). Bei leichten Schmerzen unter Belastung zeigten sich im Knochenscan multiple Hot Spots im Bereich des Stammskeletts. Sechs Monate nach Einleitung der antihormonellen Therapie mit einem LHRH-Analogon war der bei Erstdiagnose festgestellte PSA-Wert von 245 ng/ml auf einen Nadir von 0,008 ng/ml gefallen.

Im Juli 2013 wurde aufgrund eines Wiederanstiegs des PSA-Wertes auf 23 ng/ml die mCRPC-Erstlinientherapie mit Abirateron/P eingeleitet. Der PSA-Wert erreichte daraufhin einen Nadir von 0,02 ng/ml. Der Patient vertrug die Therapie gut und war beschwerdefrei. Im Dezember 2014 zeigten sich in der Bildgebung eine zunehmende Knochenmetastasierung und ein ausgedehnter Befall der Lymphknoten. Der PSA-Wert war auf 130 ng/ml angestiegen. Der Patient hatte bei Bewegung Knochenschmerzen und Lymphödeme.

Nach Umstellung auf eine Zweitlinientherapie mit Enzalutamid fiel der PSA-Wert erneut auf einen Nadir von 0,9 ng/ml. Lymphödeme sowie Schmerzen gingen zurück. Im Knochenscan im März 2016 hatten sich einige Metastasen wieder zurückgebildet.

Ein Jahr später war der PSA-Wert wieder angestiegen und betrug 92,4 ng/ml. In der Bildgebung im September 2017 war die Erkrankung stabil, jedoch mit einer neuen Knochenmetastase. Im Juni 2018 wurde eine weitere singuläre Knochenmetastase festgestellt. Der Patient hatte nach wie vor keine Schmerzen und befand sich bei konstantem Gewicht in gutem Allgemeinzustand (ECOG 1). Neu aufgetreten war eine leichte Fatigue. Im September 2018 erfolgte eine Umstellung auf Docetaxel.

„Der Patient lebt bei weitgehend guter Lebensqualität seit mehr als acht Jahren mit seiner metastasierten Erkrankung und hat von der rein oralen Therapie mit den neuen antihormonellen Wirkstoffen über 59 Monate gut profitiert“, fasste Hellmis zusammen.

Zytiga® ist u.a. indiziert mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) bei erwachsenen Männern mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf der Erkrankung nach Versagen der Androgenentzugstherapie, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist (8).

Literatur:
(1) S3-Leitlinie Prostatakarzinom 5.0, 2018. https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/prostatakarzinom/. Zugriff am 7.6.2018
(2) Terada N, et al. Exploring the optimal sequence of abiraterone and enzalutamide in patients with chemotherapy-naïve castration-resistant prostate cancer: The Kyoto-Baltimore collaboration. Int J Urol. 2017;24(6):441-448
(3) Miyake H, et al. Comparative Assessment of Efficacies Between 2 Alternative Therapeutic Sequences With Novel Androgen Receptor-Axis-Targeted Agents in Patients With Chemotherapy-Naïve Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Clin Genitourin Cancer. 2017;15(4):E591-E597
(4) Maughan BL, et al. Comparing Sequencing of Abiraterone and Enzalutamide in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Retrospective Study. Prostate. 2017; 77:33–40
(5) Khalaf D, et al. Phase 2 Randomized Cross-over Trial of Abiraterone + Prednisone vs Enzalutamide for Patients with Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer (mCPRC): Results for 2nd-line therapy. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 5015) & Poster, ASCO 2018. Zugriff am 7.6.2018
(6) Khalaf D, et al. Assessment of quality of life (QOL), cognitive function and depression in a randomized phase II study of abiraterone acetate (ABI) plus prednisone (P) vs enzalutamide (ENZA) for metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 5036) & Poster ASCO 2017. Zugriff am 8.6.2018
(7) Vuillemin AT, et al. Six-month patient-reported outcome (PRO) results from AQUARiUS, a prospective, observational, multicenter phase 4 study in patients (Pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) receiving abiraterone acetate + prednisone (AAP) or enzalutamide (ENZ). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 5058) & Poster ASCO 2018. Zugriff am 25.6.2018
(8) Fachinformation Zytiga®, Stand November 2017

Quelle: Janssen-Cilag


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