DKK 2020: Fortschritte in der Behandlung von NSCLC und SCLC

| Kategorie: Substanzen

Osimertinib und Durvalumab setzen neue Standards beim Lungenkrebs

In der Therapie des Lungenkarzinoms konnten in den letzten Jahren dank personalisierter Ansätze große Fortschritte erzielt werden. Spannende Daten für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC), die einen lang anhaltenden Überlebensvorteil dokumentieren, sowie ein Ausblick auf aktuelle Entwicklungen beim kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) wurden im Rahmen eines Satellitensymposiums von AstraZeneca im Rahmen des Deutschen Krebskongress 2020 vorgestellt.* So belegt die FLAURA-Studie für den Drittgenerations-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Osimertinib (TAGRISSO®) einen signifikanten Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS) und beim Gesamtüberleben (OS) für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und aktivierenden Mutationen des Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFRm).1,2 Durvalumab (IMFINZI®), die einzige beim lokal fortgeschrittenen, inoperablen NSCLC zugelassene Immuntherapie, erbrachte ebenfalls signifikante Therapiefortschritte: Laut den 3-Jahres-Daten der PACIFIC-Studie senkte die Therapie mit dem PD-L1 (programmed death ligand 1)-Inhibitor das relative Sterberisiko bei Patienten mit einer PD-L1-Expression ≥ 1 % nach Radiochemotherapie um 41 %.3,4 In der klinischen Prüfung befindet sich darüber hinaus die Kombination von Durvalumab mit einer Chemotherapie für die Therapie von nicht vorbehandelten SCLC-Patienten mit Extensive Disease. In der CASPIAN-Studie konnte für dieses Regime ein anhaltender OS-Vorteil gegenüber einer alleinigen Chemotherapie dokumentiert werden.5

Bislang war für EGFR-TKI der ersten oder zweiten Generation vs. einer platinbasierten Chemotherapie in randomisierten Studien kein signifikanter OS-Vorteil nachweisbar (Subgruppenanalysen ausgenommen).6-8 „Mit Osimertinib als Erstlinientherapie konnte in der FLAURA-Studie ein klinisch relevanter und signifikanter Überlebensvorteil gezeigt werden“, erläuterte Dr. Martin Sebastian, Frankfurt, beim DKK-Symposium in Berlin. Das mediane OS unter Osimertinib betrug in der Phase-III-Studie 38,6 Monate gegenüber 31,8 Monate mit Erlotinib/Gefitinib (Hazard Ratio [HR] 0,799 95,05 %-Konfidenzintervall [KI] 0,641-0,997; p = 0,0462).2 „Dies entspricht einem relevanten Zugewinn von mehr als einem halben Jahr. Bereits die positiven PFS-Daten der FLAURA-Studie haben die Therapielandschaft beim EGFRm NSCLC verändert“, so Sebastian. „Die Monotherapie mit Osimertinib setzt damit aktuell einen neuen Standard für die Erstlinientherapie dieser Patienten.“ Darüber hinaus zeigte der TKI der dritten Generation in der FLAURA-Studie trotz längerer Exposition ein günstiges und konsistentes Toxizitätsprofil.

Bemerkenswert ist zudem, dass im Studienarm mit Osimertinib nach 3 Jahren noch mehr als dreimal so viele Patienten wie im Kontrollarm mit Erlotinib/Gefitinib die Erstlinien-Studienmedikation erhielten (28 % vs. 9 %). Auch blieben deutlich mehr Patienten auf der Therapie mit Osimertinib, sodass die Zeit bis zur ersten Folgetherapie signifikant länger war als mit Erlotinib/Gefitinib (25,5 Monate vs 13,7 Monate; 95 %-KI 12,3-15,7; p ˂ 0,0001).1

„Obwohl es derzeit keine etablierte zielgerichtete Therapie nach Osimertinib-Versagen gibt, ist – aufgrund der überlegenen Daten – Osimertinib für die meisten Patienten aktuell die Erstlinientherapie der Wahl“, folgerte Dr. Sebastian. Dies bestätigen auch die Ergebnisse der AURA3-Studie: Sie untersuchte Osimertinib gegenüber einer Chemotherapie nach Behandlung mit Erst- bzw. Zweitgenerations-TKI.9 „Die Studie zeigte einen OS-Vorteil von 26,8 Monaten, und wenn man den PFS-Vorteil von 10 bis 13 Monaten hinzunimmt, der mit TKIs der ersten oder zweiten Generation erreicht werden kann, waren die Überlebensdaten in dieser Studie nicht besser als in der FLAURA-Studie. Sie zeigen damit keinen Vorteil für eine Sequenztherapie mit Osimertinib in der Zweitlinie“, betonte Dr. Sebastian.

Immuntherapie nun auch im früheren Stadium III des NSCLC
Die Immuntherapie gilt als Standard für die Behandlung des NSCLC im Stadium IV.10,11 Die Daten der PACIFIC-Studie haben dazu geführt, dass sie nun auch einen festen Platz in der Therapie des Stadium III hat, in dem mit kurativer Intention behandelt wird. In der Phase-III-Studie erwies sich Durvalumab gegenüber Placebo als klinisch relevant überlegen: Bei Patienten mit PD-L1-Expression auf ≥ 1 % der Tumorzellen verlängerte die Durvalumab-Therapie das mediane PFS auf 17,8 Monate (Placebo 5,6 Monate; HR 0,46; 95 %-KI 0,33-0,64).12 Gleichzeitig verbessert Durvalumab die 3-Jahres-Überlebensrate relativ um 37 % gegenüber Placebo (62 % vs. 45 %). Damit senkte Durvalumab das relative Mortalitätsrisiko um relativ 41 % (HR 0,59; 95 %-KI 0,41-0,83). Das mediane OS ist unter Durvalumab bisher nicht erreicht, mit Placebo beträgt es 29,6 Monate.4

„Die PACIFIC-Studie hat den Stellenwert der Immuntherapie im Stadium III des NSCLC definiert und Durvalumab zum neuen Standard in dieser Indikation erhoben“, interpretierte PD Dr. Niels Reinmuth, München die Studienresultate. „Neben dem mit einer HR von 0,46 außergewöhnlichen PFS und dem Überlebensvorteil durch die Erhaltungstherapie mit Durvalumab senkte der Antikörper auch die Zeit bis zur Fernmetastasierung bzw. einem Krankheitsprogress. Neue Sicherheitssignale traten nicht auf. Verglichen mit Placebo gab es kaum mehr Patienten mit Pneumonitis und nur wenig mehr Therapieabbrüche“, so Reinmuth weiter. „Bei Patienten, die Durvalumab erhalten können, ist diese Therapie damit für mich gesetzt.“

In der EU ist Durvalumab als Monotherapie beim lokal fortgeschrittenen, inoperablen NSCLC für Patienten mit einer PD-L1-Expression auf ≥ 1 % der Tumorzellen zugelassen, deren Krankheit nach einer platinbasierten Radiochemotherapie (RCT) nicht fortgeschritten ist.13 Damit den Betroffenen eine Behandlung mit Durvalumab zugutekommen kann, muss der PD-L1-Status demnach bei allen Patienten mit Erstdiagnose im Stadium III immunhistochemisch bestimmt werden. Für eine effektive Therapieplanung in dieser komplexen Behandlungssituation sollte Durvalumab möglichst frühzeitig und vor Beginn einer RCT im Tumorboard besprochen werden. „Wird die PD-L1-Expression ≥ 1 % nachgewiesen, planen wir vor Indizierung der RCT schon die nächste klinische Untersuchung und den möglichen Therapiebeginn mit Durvalumab. So kann die Behandlung innerhalb von zwei Wochen nach der RCT begonnen werden“, schilderte Dr. Reinmuth.

Perspektiven in der Therapie des SCLC
Das SCLC hat trotz langjähriger klinischer Forschung noch immer eine ungünstige Prognose und ist im Stadium Extensive Disease (ED) bisher nicht heilbar.14 Einen möglichen Fortschritt zeigten nun die Daten der CASPIAN-Studie, welche eine kombinierte Therapie aus Durvalumab und einer Standard-Chemotherapie (Etoposid plus Carboplatin oder Etoposid plus Cisplatin; SoC) gefolgt von einer Durvalumab-Monotherapie mit dem bis dahin alleinigen SoC bei bisher unbehandelten SCLC-Patienten mit ED verglich. Dabei zeigte Durvalumab plus Chemotherapie mit einem medianen OS von 13,0 Monaten einen signifikanten OS-Vorteil (10,3 Monate mit SoC), der zudem anhaltend war: Nach 18 Monaten Durvalumab plus Chemotherapie waren noch 33,9 % der Patienten am Leben, mit SoC waren es 24,7 %. Das Risiko zu versterben war unter der Kombination aus Durvalumab und Chemotherapie um 27 % geringer (HR 0,73).5

Sowohl die Rate an unerwünschten Ereignissen Grad 3 und 4 als auch die Rate an Therapieabbrüchen war in beiden Studienarmen vergleichbar. Demnach war die Sicherheit und Verträglichkeit von Durvalumab plus Standard-Chemotherapie ähnlich wie dem bisherigen SoC.5 Aktuell wird die EU-weite Zulassungserweiterung für Durvalumab in diesem Setting beim SCLC in einem laufenden Zulassungsverfahren geprüft.

Über Osimertinib (TAGRISSO®)

Osimertinib ist ein irreversibler EGFR-TKI der 3. Generation, der die aktivierenden Mutationen des EGFR inhibieren und die Entstehung der Resistenzmutation T790M hemmen kann. Er zeigt klinische Aktivität bei Patienten mit und ohne Hirnmetastasen.15 Für Osimertinib konnte nachgewiesen werden, dass die intakte Blut-Hirn-Schranke überwunden werden kann.16 Osimertinib (40 mg- und 80 mg-Tablette 1x täglich) ist derzeit in über 70 Ländern, einschließlich den USA, Japan, China und der EU für die Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem EGFR-mutationspositivem NSCLC zugelassen und in mehr als 80 Ländern, darunter die USA, die EU-Staaten, Japan und China zur Therapie von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem EGFR-T790M-mutationspositivem NSCLC.
Zudem wird Osimertinib in klinischen Studien als adjuvante Therapie (ADAURA, NCT02511106), im lokal fortgeschrittenen inoperablen Setting (LAURA, NCT03521154), in Kombination mit Chemotherapie (FLAURA2, NCT04035486) und in Kombinationen mit anderen Entwicklungsprodukten (SAVANNAH, NCT03778229; ORCHARD, NCT03944772) untersucht.

Über Durvalumab (IMFINZI®)

Durvalumab ist ein gegen PD-L1 gerichteter, humaner monoklonaler Antikörper, der die die Interaktion von PD-L1 mit PD-1 und CD80 auf T-Zellen blockiert. Dadurch wirkt er der immunsuppressiven Wirkung der Tumorzellen entgegen und ermöglicht somit eine verstärkte Aktivierung der T-Zellen und der assoziierten Immunantwort.

Durvalumab ist angezeigt als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen, inoperablen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumoren PD-L1 in ≥ 1 % der Tumorzellen exprimieren und deren Krankheit nach einer
platinbasierten Radiochemotherapie nicht fortgeschritten ist.10

Im Rahmen eines breiten Studienprogramms wird Durvalumab derzeit u. a. in frühen Stadien des NSCLC als adjuvante und neoadjuvante Therapie (AEGEAN, NCT03800134), im lokal fortgeschrittenen inoperablem Setting (PACIFIC 2, NCT03519971; PACIFIC 4, NCT03833154; PACIFIC 6, NCT03693300), in Kombination mit dem anti-CTLA-4-Inhibitor Tremelimumab und Chemotherapie in der Erstlinientherapie des NSCLC (POSEIDON, NCT03164616), im kleinzelligen Lungenkarzinom (CASPIAN, NCT03043872; ADRIATIC, NCT03703297), bei lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom (mUC), bei Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC) sowie bei weiteren Tumoren untersucht.

Über AstraZeneca GmbH

Die AstraZeneca GmbH ist die deutsche Tochtergesellschaft des britisch-schwedischen Pharmaunternehmens AstraZeneca PLC. AstraZeneca gehört mit einem Konzernumsatz von rund 24,4 Milliarden USD (2019) weltweit zu den führenden Unternehmen der forschenden Arzneimittelindustrie. Das Unternehmen entwickelt, produziert und vertreibt innovative Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten im Bereich Herz-Kreislauf und Stoffwechsel, Onkologie sowie Atemwegserkrankungen. Neben diesen Kerntherapiegebieten forscht AstraZeneca ebenfalls in den Bereichen Autoimmunerkrankungen, Neurowissenschaften und Infektionen. Weitere Informationen finden Sie auf www.astrazeneca.de.

Referenzen
* Satellitensymposium im Rahmen des Deutschen Krebskongress 2020: „Innovative Therapien beim Lungenkarzinom“, von AstraZeneca“, Berlin, den 22.02.20
______________
(1) Soria JC et al. N Engl J Med. 2018; 378:113-125.
(2) Ramalingam SS et al. N Engl J Med. 2020; 382:41-50.
(3) Antonia SJ et al. N Engl J Med. 2018; 379:2342-2350.
(4) De Wit M et al. Oncol Res Treat 2019; 42 (Suppl 4): Vortrag und Abstract V325
(5) Paz-Ares L et al. Abstract PL02.11. Presidential Symposium WCLC 2019, September 9, 2019.
(6) Yoshioka H et al. J Clin Oncol 2014; 32 (Suppl. 15); Abstract #8117
(7) Zhou C et al. Ann Oncol 2015; 26(9):1877–1883.
(8) Yang JC et al. Lancet Oncol 215;16(2): 141–51.
(9) Mok et al. N Engl J Med. 2017; 376:629-640.
(10) S3-Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms, Februar 2018; verfügbar unter: https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/020-007OL_l_S3_Lungenkarzinom_2018-03.pdf
(11) Onkopedia Leitlinie Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC), Stand: Oktober 2019; verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@guideline/html/index.html
(12) Faivre-Finn et al. Ann Oncol 2018, 29 (suppl_8):viii488-viii492; 10.1093/annonc/mdy291
(13) Fachinformation IMFINZI®, Stand Februar 2020
(14) Kalemkerian GP et al. J Oncol Pract. 2018; 14:369-370.
(15) https://oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ESMO-Asia-2017-Congress/CNS-response-toosimertinib-vs-standard-of-care-SoC-EGFR-TKI-as-first-line-therapy-in-patients-pts-with-EGFR-TKIsensitising-mutation-EGFRm-positive-advanced-non-small-cell-lung-cancer-NSCLC-data-from-the-FLAURA-study-LBA5
(16) Vishwanathan K et al. AACR 2018; Abstract #CT013

Quelle: AstraZeneca


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