Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100 zu BAVENCIO im The NEJM veröffentlicht

22. September 2020 | Kategorie: Substanzen

 

Haematologie-info  

Merck und Pfizer haben heute die Online-Veröffentlichung detaillierter Ergebnisse der Phase-III-Studie JAVELIN Bladder 100 im Vorfeld der Publikation in der Printausgabe des The New England Journal of Medicine bekannt gegeben. Die Ergebnisse wurden zeitgleich mit weiteren Analysen auf dem Virtual Congress 2020 der European Society for Medical Oncology (ESMO) veröffentlicht. Sie beschreiben die Wirksamkeit von BAVENCIO® (Avelumab) als Erstlinien-Erhaltungstherapie bei verschiedenen Untergruppen von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (UC) und liefern Daten zu explorativen Biomarkern und der Therapiebeurteilung aus Patientensicht (Patient-Reported Outcomes). Im Juni erteilte die US-amerikanische Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) auf Grundlage der Ergebnisse der Studie JAVELIN Bladder 100 die Marktzulassung für BAVENCIO als Erhaltungstherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC, das unter platinhaltiger Erstlinienchemotherapie nicht fortgeschritten war.

In der Studie JAVELIN Bladder 100 erzielte BAVENCIO plus bestmögliche Begleitbehandlung (Best Supportive Care, BSC) im Vergleich zu alleiniger BSC ein signifikant längeres Gesamtüberleben (overall survival, OS) in den beiden primären Populationen aller randomisierten Patienten zum einen und Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren zum anderen. Außerdem war die 1-Jahres-Überlebensrate der Patienten, die mit BAVENCIO als Erstlinien-Erhaltungstherapie behandelt wurden, signifikant höher.1 Der klinische Nutzen von BAVENCIO zeigte sich bei einer Reihe von Patientenpopulationen.1,2

„Diese Daten, die die jüngste FDA-Zulassung sowie die aktualisierten Leitlinien des NCCN und der ESMO stützten, machen deutlich, dass BAVENCIO als Erstlinien-Erhaltungstherapie die klinische Praxis im Rahmen der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom grundlegend verändern könnte“, sagte Dr. Thomas Powles, Direktor des Barts Cancer Institute (BCI) in London sowie Professor für urologische Onkologie und Leiter der Forschung zu soliden Tumoren am BCI. „Besonders hervorzuheben ist, dass das längere Gesamtüberleben unter der Erhaltungstherapie mit BAVENCIO bei allen untersuchten vordefinierten Patienten-Untergruppen beobachtet wurde, und dass dieses verlängerte Gesamtüberleben ohne nachteilige Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patienten erzielt wurde.“

Primäre Analyse

In der Studie JAVELIN Bladder 100 zeigte sich in der primären Population aller randomisierten Patienten (n = 700), deren Tumorerkrankung unter platinhaltiger Erstlinienchemotherapie nicht fortgeschritten war, ein signifikant längeres Gesamtüberleben (OS, overall survival) unter BAVENCIO plus BSC im Vergleich zu alleiniger BSC:

  • Das mediane OS betrug 21,4 Monate (95-%-KI, 18,9 bis 26,1) versus 14,3 Monate (95-%-KI, 12,9 bis 17,9), (HR 0,69; 95-%-KI, 0,56 bis 0,86; P < 0,001).1
  • Zum Zeitpunkt ein Jahr waren 71,3 % der Patienten (95-%-KI, 66,0 % bis 76,0 %) im BAVENCIO-Arm am Leben, gegenüber 58,4 % (95-%-KI, 52,7 % bis 63,7 %) der Patienten, die nur BSC erhielten.1

Die andere primäre Population der Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren (n = 358):

  • Auch hier war das OS unter BAVENCIO plus BSC im Vergleich zur alleinigen BSC signifikant länger (HR 0,56; 95-%-KI, 0,40 bis 0,79; P < 0.001).1
  • Zum Zeitpunkt ein Jahr waren 79,1 % (95-%-KI, 72,1 % bis 84,5 %) der Patienten im BAVENCIO-Arm am Leben, gegenüber 60,4 % (95-%-KI, 52,0 % bis 67,7 %) der Patienten im BSC-Arm.1

Alle Endpunkte wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung, nach Abschluss von vier bis sechs Chemotherapie-Zyklen, ermittelt.

Untergruppenanalyse

Die Daten einer explorativen Untergruppenanalyse belegen, dass mit dem JAVELIN-Bladder-Behandlungsschema (BAVENCIO als Erstlinien-Erhaltungstherapie) über vordefinierte Patienten-Untergruppen hinweg konsistente Ergebnisse erzielt wurden. Die Untergruppen waren eingeteilt nach bestem Ansprechen auf Erstlinien-Chemotherapie, Chemotherapieschema, Lokalisation von Metastasen bei Behandlungsbeginn (Baseline) sowie weiterer Baseline-Faktoren.1 Die Hazard Ratios für OS basierend auf dem Ansprechen auf Erstlinien-Chemotherapie waren wie folgt:

  • 0,69 für Vollremission (CR) oder Teilremission (PR)
  • 0,70 für Krankheitsstabilisierung (SD)

Bezüglich des Erstlinien-Chemotherapieschemas ergaben sich folgende Hazard Ratios:

  • 0,69 bei Gemcitabin plus Cisplatin
  • 0,66 bei Gemcitabin plus Carboplatin

Mehr Details zur Untergruppenanalyse wurden im Rahmen eines online abrufbaren Kurzvortrags auf dem Kongress vorgestellt (Präsentation #704MO). Weitere Daten zum Zusammenhang zwischen klinischen Ergebnissen und explorativen Biomarkern werden im Rahmen der „Proffered Paper 1 – GU, Non-Prostate Session“ am 19. September 2020 (Präsentation #699O) vorgestellt. In Form eines online abrufbaren E-Posters (Präsentation #745P) werden zudem Daten zu Patient-Reported Outcomes präsentiert.

Sicherheit

In der Studie JAVELIN Bladder 100 wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert. Das Sicherheitsprofil deckte sich mit dem, das in vorausgegangenen Studien zu BAVENCIO als Monotherapie beobachtet wurde.1 Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (Treatment-Related Adverse Events, TRAEs) vom Grad 3 oder höher traten bei 57 Patienten (16,6 %) unter BAVENCIO plus BSC auf; im Kontrollarm traten keine TRAEs vom Schweregrad 3 oder höher auf.1 Es traten keine immunvermittelten unerwünschten Ereignisse vom Grad 4 oder mit tödlichem Ausgang auf.1 Zwei Todesfälle (0,6 %) im Studienarm BAVENCIO plus BSC infolge von Sepsis bzw. ischämischem Schlaganfall wurden von den Prüfärzten einer Toxizität der Studienmedikation zugeschrieben.1

JAVELIN Bladder 100

JAVELIN Bladder 100 (NCT02603432) ist eine multizentrische, multinationale, randomisierte, offene Phase-III-Studie mit Parallelgruppe, in der BAVENCIO plus BSC im Vergleich zu alleiniger BSC als Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC untersucht wird. Der primäre Endpunkt der Studie war das OS bei den beiden primären Populationen aller Patienten zum einen und Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren (bestimmt durch Ventana SP263 Assay) zum anderen. Als sekundäre Endpunkte festgelegt wurden progressionsfreies Überleben, Antitumor-Aktivität, Sicherheit, Pharmakokinetik, Immunogenität, prädiktive Biomarker sowie Therapiebeurteilung der Patienten (Patient-Reported Outcomes, PROs) in den co-primären Populationen. Alle primären sowie sekundären Endpunkten werden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung ermittelt.

Urothelkarzinom (UC)

Weltweit ist Blasenkrebs die zehnthäufigste Krebserkrankung.4 Im Jahr 2018 wurden weltweit mehr als eine halbe Million neue Fälle von Blasenkrebs diagnostiziert und etwa 200.000 Menschen starben an der Erkrankung.4 In den USA wurden 2019 schätzungsweise 80.470 Fälle von Blasenkrebs diagnostiziert, wobei jährlich etwa 12.500 auf lokal fortgeschrittene oder metastasierte Krankheitsstadien entfallen.5,6 Das UC macht etwa 90 % der Blasenkrebsfälle aus.7 Die Behandlung dieses Subtyps wird schwieriger, je weiter die Erkrankung fortschreitet, da sich der Tumor durch die Schichten der Blasenwand hindurch ausbreitet.8 Nur zwischen 25 und 55 % der Patienten erhalten nach Erstlinien-Chemotherapie eine Zweitlinientherapie.9-14 In den USA und den EU5-Märkten werden ungefähr 40 bis 50 % der Patienten im Rahmen der Zweitlinientherapie mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor behandelt.3 Bei Patienten mit fortgeschrittenem UC beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate 5 %.5

BAVENCIO® (Avelumab)

BAVENCIO ist ein humaner Antikörper, der gegen den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) gerichtet ist. Präklinische Modelle haben gezeigt, dass BAVENCIO sowohl adaptive als auch angeborene Immunfunktionen beteiligt. Durch die Blockierung der Interaktion von PD-L1 mit PD-1-Rezeptoren hat BAVENCIO in präklinischen Modellen nachweislich die Unterdrückung der T-Zell-vermittelten Antitumor-Immunabwehr aufgehoben.15-17 Im November 2014 hatten Merck und Pfizer ihre strategische Allianz zur gemeinsamen Entwicklung und Vermarktung von BAVENCIO bekannt gegeben.

Zugelassene Indikationen von BAVENCIO

Die Europäische Kommission hat BAVENCIO in Kombination mit Axitinib als Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) die Zulassung erteilt. Zudem ist BAVENCIO von den EU-Kommission als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Merkelzellkarzinom (MCC) zugelassen.

In den USA ist BAVENCIO® (Avelumab) als Erhaltungstherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (UC), das unter platinhaltiger Erstlinienchemotherapie nicht fortgeschritten war, indiziert. BAVENCIO ist außerdem indiziert zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, deren Tumorerkrankung unter oder nach platinhaltiger Chemotherapie fortgeschritten war bzw. deren Tumorerkrankung innerhalb von 12 Monaten nach neoadjuvanter oder adjuvanter Behandlung mit einer platinhaltigen Chemotherapie fortgeschritten war.

BAVENCIO in Kombination mit Axitinib ist in den USA als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) indiziert. Des Weiteren wurde BAVENCIO® (Avelumab) von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA beschleunigt zugelassen für die Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit metastasiertem Merkelzellkarzinom (MCC). Diese Indikation ist im Rahmen der beschleunigten Zulassung auf Basis der Tumoransprechrate und der Ansprechdauer zugelassen. Die Aufrechterhaltung der Zulassung in dieser Indikation kann vom Nachweis und der Beschreibung des klinischen Nutzens im Rahmen von konfirmatorischen Studien abhängig sein.

BAVENCIO ist derzeit für Patienten mit MCC in 50 Ländern weltweit zugelassen. Bei den meisten dieser Zulassungen ist die Indikation breit gefasst und nicht auf eine bestimmte Therapielinie begrenzt.

Sicherheitsprofil von BAVENCIO aus der EU-Produktinformation (SmPC)

Die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung von BAVENCIO als Monotherapie beinhalten Infusionsreaktionen und immunvermittelte Nebenwirkungen (wie Pneumonitis und Hepatitis [einschließlich letaler Fälle], Kolitis, Pankreatitis [einschließlich letaler Fälle], Myokarditis [einschließlich letaler Fälle], Endokrinopathien, Nephritis und Nierenfunktionsstörung sowie andere immunvermittelte Nebenwirkungen). Die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung von BAVENCIO in Kombination mit Axitinib beinhalten Hepatotoxizität.

Zu den in der SmPC aufgelisteten häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten mit soliden Tumoren unter Behandlung mit BAVENCIO als Monotherapie zählen Fatigue, Übelkeit, Diarrhö, verminderter Appetit, Obstipation, infusionsbedingte Reaktionen, Gewichtsabnahme und Erbrechen. Die Auflistung der häufigsten Nebenwirkungen unter Behandlung mit BAVENCIO in Kombination mit Axitinib beinhaltet Diarrhö, Hypertonie, Fatigue, Übelkeit, Dysphonie, verminderter Appetit, Hypothyreose, Husten, Kopfschmerzen, Dyspnoe und Arthralgie.

Literatur

1. Powles T, Park SH, Voog E, et al. Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial cancer. N Engl J Med. 2020. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1056/NEJMoa2002788.

2. Grivas P, Park SE, Voog E, et al. Avelumab 1L maintenance + best supportive care (BSC) vs BSC alone with 1L chemotherapy for advanced urothelial carcinoma: subgroup analyses from JAVELIN Bladder 100. Präsentiert auf ESMO-Kongress 2020.

3. Kantar Health. CANCERMPACT – treatment architecture. https://www.kantarhealth.com/docs/datasheets/cancermpact-treatment-architecture.pdf?sfvrsn=6&sfvrsn=6. Abgerufen im September 2020.

4. Bray F, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal. 2018;68(6):394-424.

5. SEER. Cancer stat facts: bladder cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/urinb.html. Abgerufen im September 2020.

6. Galsky M, et al. Cisplatin ineligibility for patients with metastatic urothelial carcinoma: a survey of clinical practice perspectives among US oncologists. Bladder Cancer. 2019;5:281-288.

7. Cancer.net. Bladder cancer: introduction. https://www.cancer.net/cancer-types/bladder-cancer/introduction. Abgerufen im September 2020.

8. American Cancer Society. What is bladder cancer? https://www.cancer.org/cancer/bladder-cancer/about/what-is-bladder-cancer.html. Abgerufen im September 2020.

9. Cheeseman S, et al. Current treatment and outcomes benchmark for locally advanced or metastatic urothelial cancer from a large UK-based single centre. Front Oncol. 2020;10:167.

10. Aly A, et al. Overall survival, costs, and healthcare resource use by line of therapy in Medicare patients with newly diagnosed metastatic urothelial carcinoma. J Med Econ 2019;22:662-670.

11. Galsky MD, et al. Real-world effectiveness of chemotherapy in elderly patients with metastatic bladder cancer in the United States. Bladder Cancer. 2018;4(2):227-238.

12. Fisher MD, et al. Treatment patterns and outcomes in stage IV bladder cancer in a community oncology setting: 2008-2015. Clin Genitourin Cancer 2018;16:e1171-e1179.

13. Niegisch G, et al. A real-world data study to evaluate treatment patterns, clinical characteristics and survival outcomes for first- and second-line treatment in locally advanced and metastatic urothelial cancer patients in Germany. J Cancer. 2018;9(8):1337-1348.

14. Flannery K, et al. Outcomes in patients with metastatic bladder cancer in the USA: a retrospective electronic medical record study. Future Oncol. 2019;15:1323-1334.3

15. Simeone JC, et al. Treatment patterns and overall survival in metastatic urothelial carcinoma in a real-world, US setting. Cancer Epidemiol 2019;60:121-127.

16. Dolan DE, Gupta S. PD-1 pathway inhibitors: changing the landscape of cancer immunotherapy. Cancer Control. 2014;21(3):231-237.

17. Dahan R, Sega E, Engelhardt J, et al. FcγRs modulate the anti-tumor activity of antibodies targeting the PD-1/PD-L1 axis. Cancer Cell. 2015;28(3):285-295.

18. Boyerinas B, Jochems C, Fantini M, et al. Antibody-dependent cellular cytotoxicity activity of a novel anti-PD-L1 antibody avelumab (MSB0010718C) on human tumor cells. Cancer Immunol Res. 2015;3(10):1148-1157.

Quelle: Merck, Darmstadt


Schlagworte: , , ,

Kommentare sind geschlossen

Diese Website nutzt den Dienst 'Google Analytics', welcher von der Google lnc. (1600 Amphitheatre Parkway Mountain View, CA 94043, USA) angeboten wird, zur Analyse der Websitebenutzung durch Nutzer. Der Dienst verwendet 'Cookies' - Textdateien, welche auf Ihrem Endgerät gespeichert werden. Weitere Informationen

Die Cookie-Einstellungen auf dieser Website sind auf "Cookies zulassen" eingestellt, um das beste Surferlebnis zu ermöglichen. Wenn du diese Website ohne Änderung der Cookie-Einstellungen verwendest oder auf "Akzeptieren" klickst, erklärst du sich damit einverstanden.

Schließen