Erste Datenpräsentation der Kombinationstherapie von Nivolumab und Ipilimumab beim fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinom

17. Juni 2019 | Kategorie: Substanzen
  • Nivolumab plus Ipilimumab erzielten eine objektive Ansprechrate von 31 % und eine mediane Ansprechdauer von 17,5 Monaten
  • Die Daten zeigen das Potenzial dieser immunonkologischen Kombinationstherapie zur Behandlung der weltweit vierthäufigsten Ursache krebsbedingter Todesfälle

Bristol‑Myers Squibb hat jetzt im Rahmen der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2019 in Chicago erste Ergebnisse der Nivolumab (Opdivo®) plus Ipilimumab (Yervoy®)-Kohorte der Phase‑I/II‑Studie CheckMate ‑040 bekannt gegeben (Abstract #4012). Die Analyse umfasste die immunonkologische Kombinationstherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom (HCC), die mit Sorafenib vorbehandelt waren. Bei einem Follow-up von mindestens 28 Monaten betrug die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) in der verblindeten, unabhängigen, zentralen Überprüfung (Blinded Independent Central Review, BICR) 31 %, gemessen anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1. Zum Zeitpunkt des Cut-offs lag die mediane Ansprechdauer (Duration of Response, DoR) bei 17,5 Monaten (95 %‑Konfidenzintervall [KI]: 11,1; N/A).

In der Studie wurden die Patienten in randomisierter Form auf drei Behandlungsarme aufgeteilt. Sie erhielten eine von drei verschiedenen Dosierungen der Kombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab:

  • Arm A: Nivolumab 1 mg/kg und Ipilimumab 3 mg/kg alle drei Wochen (Q3W) für 4 Zyklen, gefolgt von Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen (Q2W).
  • Arm B: Nivolumab 3 mg/kg und Ipilimumab 1 mg/kg Q3W für 4 Zyklen, gefolgt von Nivolumab 240 mg Q2W
  • Arm C: Nivolumab 3 mg/kg Q2W und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen (Q6W)

In allen Behandlungsarmen wurden aussagekräftige Ergebnisse im Ansprechen beobachtet. Patienten in Arm A erreichten mit 22,8 Monaten (95 %‑KI: 9,4; N/A) das längste mediane Gesamtüberleben (OS) der Kohorte, sowie nach 30 Monaten eine OS-Rate von 44 % (95 %‑KI: 29; 57). Die Kombination mit Nivolumab und Ipilimumab zeigte in den jeweiligen Behandlungsarmen eine Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR) nach BICR unter Verwendung von RECIST Version 1.1 von 54 %

(Arm A), 43 % (Arm B) bzw. 49 % (Arm C). In der gesamten Kohorte kam es bei 5 % der Patienten zu einem vollständigen und bei 26 % zu einem teilweisen Ansprechen. Die erreichten Ansprechraten waren unabhängig vom PD‑L1‑Expressionsstatus der Tumoren zu Beginn der Studie. Das Sicherheitsprofil von Nivolumab plus Ipilimumab war akzeptabel – durch die zusätzliche Gabe von Ipilimumab wurde in keinem der Behandlungsarme neue Sicherheitssignale festgestellt.

„Bei der Behandlung des hepatozellulären Karzinoms besteht nach wie vor ein hoher medizinischer Bedarf. Die Diagnose dieser Krebserkrankung erfolgt häufig erst im fortgeschrittenen Stadium. Zu diesem Zeitpunkt stehen nur noch begrenzt Therapieoptionen zur Verfügung, die derzeit keine immunonkologischen Kombinationsansätze umfassen“, erläuterte Thomas Yau, M.D., Clinical Associate Professor, Medizinische Fakultät der Universität Hongkong. „Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich mit der zusätzlichen Gabe von Ipilimumab zu Nivolumab vielversprechende klinische Ergebnisse bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC erzielen lassen könnten. Dies unterstreicht erneut das erhebliche Potenzial der untersuchten Kombinationstherapie.“

„Die Wirksamkeit, die in dieser Kohorte der CheckMate ‑040 durch die Kombination von Nivolumab mit Ipilimumab erzielt wurde, ermutigt uns in unserem Ansatz. Wir danken den Patienten und Prüfärzten für ihre Mitarbeit an dieser Studie – ohne sie wäre dieser Fortschritt nicht möglich gewesen“. so Ian M. Waxman, M.D., Development Lead, Gastrointestinal Cancers, Bristol-Myers Squibb.

Über CheckMate -040
CheckMate -040 (NCT01658878) ist eine laufende offene Phase-I/II-Studie mit mehreren Kohorten zur Untersuchung von Nivolumab als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom (HCC) mit oder ohne chronischer Virushepatitis, die entweder noch kein Sorafenib bekommen haben, es nicht vertragen oder nicht darauf ansprechen.

Die mit der Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab behandelten Kohorte der CheckMate -040 ist eine explorative Kohorte zur Untersuchung von Sicherheit und Wirksamkeit dieser kombinierten Therapie in drei verschiedenen Dosierungsschemata. Primäre Endpunkte sind Sicherheit, Verträglichkeit sowie die ORR gemäß Beurteilung durch die Prüfärzte anhand von RECIST Version 1.1, die weitgehend dem explorativen Endpunkt der ORR laut BICR nach einer Nachuntersuchungszeit von 28 Monaten

entsprach (29 % gegenüber 31 %). Sekundäre Endpunkte sind DCR, DoR, OS, Zeit bis zum Ansprechen, Zeit bis zur Progression und progressionsfreies Überleben.

Die Häufigkeit behandlungsbedingter unerwünschter Nebenwirkungen (Treatment Related Adverse Events, TRAE) beliebigen Grades lag in den Behandlungsarmen A, B und C bei 94 %, 71 % bzw. 79 %. Die häufigsten TRAEs Grad 3‑4 waren Juckreiz (4 %, N/A, N/A), Ausschlag (4 %, 4 %, N/A), Diarrhö (4 %, 2 %, 2 %), Aspartataminotransferase ( AST)-Anstieg (16 %, 8 %, 4 %) und Lipase-Anstieg (12 %, 6 %, 8 %). Diese traten zwar im Behandlungsarm A (53 %) häufiger auf als in den Armen B und C (29 % bzw. 31 %), waren jedoch kontrollierbar. 13 Patienten (8,9 %) der Kohorte entwickelten TRAEs, die zum Therapieabbruch führten, bei 8 Patienten (5,5 %) von ihnen handelte es sich um TRAEs mit Grad 3‑4.

Über das hepatozelluläre Karzinom
Leberkrebs ist die weltweit vierthäufigste Ursache krebsbedingter Todesfälle. Das hepatozelluläre Karzinom (HCC), die häufigste Form von Leberkrebs, ist die am schnellsten ansteigende Ursache von Todesfällen durch Krebserkrankungen in den USA. HCC wird häufig erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. In diesem Stadium sind effektive Therapieoptionen begrenzt, und der Überlebensvorteil, den die Standard-Erstlinienversorgung im Vergleich zum Placebo bietet, beträgt weniger als drei Monate. Die meisten Fälle von HCC werden durch Infektionen mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) hervorgerufen. Es steigt jedoch auch die Prävalenz des metabolischen Syndroms und der Nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH), die den Erwartungen zufolge zu weiter steigenden HCC-Raten beitragen werden.

Über Nivolumab (Opdivo®)
Tumorzellen können durch verschiedene Escape-Mechanismen, wie die Unterdrückung der Immunantwort über Checkpoint-Signalwege, der körpereigenen Immunabwehr entkommen.1 Nivolumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der spezifisch an den Programmed-Death-1 (PD-1)-Rezeptor auf aktivierten T-Zellen bindet.2 Dadurch kann Nivolumab die Interaktion der Liganden PD-L1 und PD-L2 auf der Oberfläche der Tumorzellen mit dem PD-1-Rezeptor hemmen. Die Blockade des PD-1-Rezeptors durch Nivolumab kann so eine Unterdrückung der Immunabwehr verhindern und die antitumorale Immunantwort reaktivieren.3 Nivolumab ist in der EU mittlerweile in acht Indikationen bei sechs Tumorarten zugelassen. Um Nivolumab bei unterschiedlichen Tumorarten als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Behandlungen zu untersuchen, hat Bristol-Myers Squibb ein umfangreiches, globales Entwicklungsprogramm mit mehr als 50 Studien aufgesetzt, in die weltweit über 25.000 Patienten eingeschlossen wurden.

Über die Immunonkologie bei Bristol-Myers Squibb
Chirurgie, Strahlentherapie, zytotoxische oder zielgerichtete Therapien bildeten in den letzten Jahrzehnten die Säulen der Krebsbehandlung. Dennoch blieb ein längeres Überleben bei guter Lebensqualität für viele Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen nur schwer erreichbar. Um den Bedarf an neuen, wirkungsvollen Therapien zu decken, fokussiert Bristol-Myers Squibb in seinen Forschungsaktivitäten auf den innovativen Bereich der Immunonkologie. Der primäre Wirkmechanismus immunonkologischer Substanzen besteht darin, im Kampf gegen Krebs das körpereigene Immunsystem zu aktivieren. Das Unternehmen evaluiert derzeit verschiedene immuntherapeutische Substanzen für Patienten mit unterschiedlichen Krebsarten. Bristol-Myers Squibb hat sich verpflichtet, die Forschung in der Immunonkologie voranzutreiben mit dem Ziel, Therapien zu entwickeln, die die Lebenserwartung und die Lebensqualität von Krebspatienten verbessern.

Über Bristol-Myers Squibb
Bristol-Myers Squibb ist ein weltweit tätiges BioPharma-Unternehmen, das sich die Erforschung, Entwicklung und den Einsatz innovativer Medikamente zur Aufgabe gemacht hat, die Patienten im Kampf gegen schwere Erkrankungen helfen. Weiterführende Informationen unter www.bms.com/de und www.bms-onkologie.de.

Zukunftsgerichtete Aussagen von Bristol-Myers Squibb
Diese Pressemitteilung enthält hinsichtlich der Forschung, Entwicklung und Vermarktung von pharmazeutischen Produkten sogenannte „zukunftsgerichtete Aussagen“ im Sinne des Private Securities Litigation Reform Act von 1995. Solche zukunftsgerichteten Aussagen basieren auf gegenwärtigen Erwartungen und unterliegen entsprechenden Risiken und Unsicherheiten, darunter Faktoren, die zum Beispiel eine Verzögerung oder Veränderung dieser Aussagen zur Folge haben und dazu führen könnten, dass die tatsächlichen Entwicklungen und Ergebnisse erheblich von den gegenwärtigen Erwartungen abweichen. Es kann keine Garantie für zukunftsgerichtete Aussagen übernommen werden. Neben weiteren Unsicherheiten kann nicht garantiert werden, dass der in dieser Pressemitteilung genannte onkologische Wirkstoff in der Europäischen Union für eine weitere Indikation zugelassen wird. Zukunftsgerichtete Aussagen in dieser Pressemitteilung sollten zusammen mit den vielen Unsicherheiten bewertet werden, die sich auf das Handeln von Bristol-Myers Squibb auswirken. Hierzu gehören insbesondere die Unsicherheiten, die in der Erörterung der Risikofaktoren im Jahresbericht von Bristol‑Myers Squibb auf Formblatt 10-K für das am 31. Dezember 2017 beendete Geschäftsjahr, in unseren Quartalsberichten auf Formblatt 10-Q und in aktuellen Berichten auf Formblatt 8-K benannt wurden. Bristol-Myers Squibb sieht sich nicht verpflichtet, seine zukunftsgerichteten Aussagen aufgrund neuer Informationen, zukünftiger Ereignisse oder sonstiger Faktoren öffentlich zu aktualisieren.

Quelle: Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA


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