ESMO 2017: Aktualisierte Daten der Phase-II-Studie KEYNOTE-059

5. Oktober 2017 | Kategorie: Substanzen

 

Haematologie-info  

Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom in verschiedenen Therapielinien

MSD hat am 8. September aktualisierte Daten aus allen drei Kohorten der zulassungsrelevantenA Phase-II-Studie KEYNOTE-059 präsentiert. In dieser Studie wird der PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs untersucht. Die vorgestellten Ergebnisse umfassten auch neue Daten zu nicht vorbehandelten Patienten. Insgesamt zeigten die Ergebnisse eine Antitumoraktivität sowie ein anhaltendes Ansprechen unter Pembrolizumab in verschiedenen Therapielinien, mit höheren Ansprechraten bei Patienten mit positiver Tumor-PD-L1-Expression (CPSB ≥1):

  • Kohorte 1 – Bei stark vorbehandelten Patienten zeigte Pembrolizumab als Monotherapie eine Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) von 12 % (95 %-KI: 8-17) bzw. 16 % (95 %-KI: 11-23) bei Betrachtung aller bzw. nur denjenigen Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren.
  • Kohorte 2 – Bei nicht vorbehandelten Patienten zeigte Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie eine ORR von 60 % (95 %-KI: 39-79) bzw. 69 % (95 %-KI: 41-89) bei allen bzw. nur denjenigen Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren.
  • Kohorte 3 – Bei nicht vorbehandelten Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren zeigte die Pembrolizumab-Monotherapie eine ORR von 26 % (95 %-KI: 12-45).

Diese Ergebnisse wurden auf der Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2017 in Madrid, Spanien vorgestellt (Abstract #LBA28_PR).

„Bei Patienten mit Karzinomen des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs können die Therapieergebnisse, je nach Krankheitsstadium und der variablen biologischen und molekularen Tumoreigenschaften, erheblich schwanken“, sagte Charles S. Fuchs, M.D., MPH, Studienleiter und Direktor des Yale Cancer Centers. „Die KEYNOTE-059-Studie war darauf ausgelegt, wichtige Einblicke zeitgleich über verschiedene Therapie-Settings hinweg zu liefern. Diese Ergebnisse zeigen eine ermutigende Aktivität von Pembrolizumab bei sowohl vorbehandelten, als auch bei nicht vorbehandelten Patienten, und insbesondere jenen mit hoher Tumor-PD-L1-Expression.“

„Diese Therapielinien-übergreifenden Ergebnisse bei Karzinomen des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs unterstreichen das Potenzial von Pembrolizumab und PD-L1 als Biomarker bei Patienten mit dieser Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium“, sagte Dr. Roger Dansey, Senior Vice President und Therapeutic Area Head, Oncology Late-Stage Development, bei Merck Research Laboratories von Merck & Co., Inc., Kenilworth, USA, in Deutschland bekannt als MSD SHARP & DOHME GMBH. „Wir sind ermutigt durch das Ansprechen, das wir bei stark vorbehandelten Patienten beobachtet haben und freuen uns auf die weitere Datenauswertung von nicht vorbehandelten Patienten.“

Das breit angelegte klinische Forschungsprogramm von MSD umfasst verschiedene gastrointestinale Erkrankungen wie z. B. Karzinome des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs und Kolorektalkarzinome mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (Microsatellite Instability-High, MSI-H). Zum Forschungsprogramm zählen vier zulassungsrelevante Studien bei Karzinomen des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs sowie zahlreiche andere derzeit laufende Studien zu gastrointestinalen Karzinomen.

Pembrolizumab ist zum jetzigen Zeitpunkt weder in Deutschland bzw. in der Europäischen Union noch in den USA zur Monotherapie bei vorbehandelten oder Therapie-naïven Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs zugelassen.

KEYNOTE-059: Ergebnisse aus drei Kohortenanalysen
Die präsentierten Ergebnisse der KEYNOTE-059-Studie basieren auf Analysen zur Wirksamkeit, Sicherheit und Tumor-PD-L1-Expression bei 315 Patienten der drei Studienkohorten. Patienten wurden als PD-L1-positiv eingestuft, wenn deren Tumoren einen CPS ≥ 1 aufwiesen. Die Ergebnisse zeigten:

  • Kohorte 1: Pembrolizumab als Monotherapie bei Patienten mit Progression der Erkrankung unter oder nach ≥2 Therapielinien (n = 259)
    Von den untersuchten Patienten hatten 48 % zuvor ≥3 Therapielinien erhalten. Die Wirksamkeitsanalyse, basierend auf allen Patienten mit oder ohne Tumor-PD-L1-Expression, zeigte eine ORR von 12 % (95 %-KI: 8-17). Von diesen Patienten wiesen 3 % ein vollständiges Ansprechen (Complete Response, CR) (95 %-KI: 1-6) und 9 % ein partielles Ansprechen (Partial Response, PR) (95 %-KI: 6-13) auf. Bei Patienten, deren Tumoren PD-L1 exprimierten (n = 148), wurde eine ORR von 16 % (95 %-KI: 11-23) beobachtet. Davon erreichten 3 % eine CR (95 %-KI: 1-8) und 13 % eine PR (95 %-KI: 8-19). Bei PD-L1-negativen Patienten (n = 109) wurde eine ORR von 6 % (95 %-KI: 3-13) mit einer CR von 3 % (95 %-KI: 1-8) und einer PR von 4 % (95 %-KI: 1-9) ermittelt. Das mediane Follow-up betrug 5,6 Monate (Spanne: 0,5-24,7). Eine Verkleinerung der Zielläsion wurde bei 42 % aller Patienten (n = 95) beobachtet. Die mediane Ansprechdauer betrug 14,2 Monate (Spanne: 2,4-19,4+).
    Bei allen Patienten lag das mediane progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS) bei 2 Monaten (95 %-KI: 2,0-2,1) und die 6-Monats-PFS-Rate bei 14,6 %. Das mediane Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) betrug 5,5 Monate (95 %-KI: 4,2-6,5) und die 6-Monats-OSRate 45,7 %. Bei Patienten, deren Tumoren PD-L1 exprimierten, lag das mediane PFS bei 2,1 Monaten (95 %-KI: 2,0-2,1) und die 6-Monats-PFSRate bei 18,2 %. Das mediane OS betrug hier 5,8 Monate (95 %-KI: 4,4- 7,8) und die 6-Monats-OS-Rate lag bei 48,4 %. Bei PD-L1-negativen Patienten lag das mediane PFS bei 2 Monaten (95 %-KI: 1,9-2,0) und die 6-Monats-PFS-Rate bei 9,9 %. Das mediane OS lag bei 4,6 Monaten (95 %-KI: 3,2-6,5) und die 6-Monats-OS-Rate bei 42,9 %.
  • Kohorte 2: Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie bei nicht vorbehandelten Patienten (n = 25)
    Die Wirksamkeitsanalyse basierend auf allen Patienten der Kohorte 2 zeigte eine ORR von 60 % (95 %-KI: 39-79), mit einer CR bei 4 % (95 %-KI: 0-20) und einer PR bei 56 % (95 %-KI: 35-76). Bei Patienten, deren Tumoren PDL1 exprimierten (n = 16), wurde eine ORR von 69 % (95 %-KI: 41-89) beobachtet. Von diesen Patienten erreichte keiner eine CR (95 %-KI: 0-22), während 69 % der Patienten eine PR erreichten (95 %-KI: 41-89). Bei PDL1- negativen Patienten (n = 8) wurde eine ORR von 38 % (95 %-KI: 9-76) ermittelt. Eine CR erreichten hier 13 % (95 %-KI: 0-53) und eine PR 25 % (95 %-KI: 3-65) der Patienten. Das mediane Follow-up betrug 13,8 Monate (Spanne: 1,8-24,1). Bei 96 % aller Patienten (n = 24) wurde eine Verkleinerung der Zielläsion beobachtet. Die mediane Ansprechdauer betrug 4,6 Monate (Spanne: 2,6-20,3+). Bei allen Patienten lag das mediane PFS bei 6,6 Monaten (95 %-KI: 5,9-10,6) und die 6-Monats-PFSRate bei 68,0 %. Das mediane OS lag bei 13,8 Monaten (95 %-KI: 8,6-nicht erreicht) und die 6-Monats-OS-Rate bei 76,0 %.
  • Kohorte 3: Pembrolizumab als Monotherapie bei nicht vorbehandelten Patienten, deren Tumoren PD-L1 exprimierten (n = 31)
    Die Wirksamkeitsanalyse zeigte eine ORR von 26 % (95 %-KI: 12-45), mit einer CR bei 7 % (95 %-KI: 1-21) und einer PR bei 19 % (95 %-KI: 8-38) der Patienten. Das mediane Follow-up betrug 17,5 Monate (Spanne: 1,7-20,7). Bei 77 % der Patienten (n = 24) wurde eine Verkleinerung der Zielläsion beobachtet. Die mediane Ansprechdauer betrug 9,6 Monate (Spanne: 2,1- 17,8+). Das mediane PFS lag bei 3,3 Monaten (95 %-KI: 2,0-6,0) und die 6-Monats-PFS-Rate bei 34,9 %. Das mediane OS betrug 20,7 Monate (95 %-KI: 9,2-20,7) und die 6-Monats-OS-Rate 72,9 %.

Konsistente Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab
Das Sicherheitsprofil entsprach den Ergebnissen aus bereits veröffentlichten Studien zu Pembrolizumab. In Kohorte 1, 2 bzw. 3 traten Nebenwirkungen des Schweregrads 3 bis 5 bei 46 (18 %), 19 (76 %) bzw. 7 (23 %) Patienten auf. In Kohorte 1 waren die Nebenwirkungen mit den Schweregraden 3 bis 5: Anämie (3 %), Fatigue (2 %) und Dehydratation (1 %). Bei 7 Patienten (3 %) führten die Nebenwirkungen zum Abbruch und bei 2 Patienten (1 %) zum Tod. In Kohorte 2 waren die Nebenwirkungen mit den Schweregraden 3 und 4: Neutropenie (24 %), Stomatitis (20 %), Anämie (8 %), erniedrigte Thrombozytenzahl (8 %), verminderter Appetit (8 %) und Fatigue (8 %). Bei 3 Patienten (12 %) aus Kohorte 2 führten die Nebenwirkungen zum Abbruch der Therapie – Therapie-bedingte Todesfälle wurden nicht verzeichnet. In Kohorte 3 traten Nebenwirkungen der Schweregrade 3 bis 5 bei 7 Patienten (23 %) auf. Es gab einen Therapie-bedingten Todesfall (3 %) und keinen Nebenwirkungs-bedingten Therapieabbruch. In Kohorte 1, 2 bzw. 3 traten immunvermittelte unerwünschte Ereignisse der Schweregrade 3 oder höher bei 13, 4 bzw. 3 Patienten auf. In Kohorte 1 waren die immunvermittelten unerwünschten Ereignisse des Schweregrads 3: Kolitis (n = 3), Pneumonitis (n = 2), Thyreoiditis (n = 1) und Hypothyreose (n = 1). Es wurden keine immunvermittelten unerwünschten Ereignisse der Schweregrade 4 und 5 verzeichnet. In Kohorte 2 waren die immunvermittelten unerwünschten Ereignisse des Schweregrads 3: palmar-plantare Erythrodysästhesie (n = 2), nephrotisches Syndrom (n = 1), Hautausschlag (n = 1) und makulopapulöser Ausschlag (n = 1). Es gab keine immunvermittelten unerwünschten Ereignisse vom Schweregrad 4 bis 5. In Kohorte 3 waren die immunvermittelten unerwünschten Ereignisse des Schweregrads 3: Kolitis (n = 1) und Hautausschlag (n = 1). Es wurde ein unerwünschtes Ereignis des Schweregrads 5 (Pneumonitis) beobachtet.

KEYNOTE-059: Nicht-randomisierte Phase-II-Multikohortenstudie bei Patienten mit fortgeschrittenen Adenokarzinomen des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs
KEYNOTE-059 ist eine zulassungsrelevanteA nicht-randomisierte Phase-II-Multikohortenstudie (Kohorte 1, 2 und 3), die Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen Adenokarzinomen des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs untersucht. Die Patienten in Kohorte 1 erhielten Pembrolizumab nach zwei oder mehr vorausgegangenen Therapielinien. In Kohorte 2 erhielten nicht vorbehandelte Patienten Pembrolizumab in Kombination mit Cisplatin (80 mg/m2 alle 3 Wochen) und 5-Fluorouracil (800 mg/m2 alle 3 Wochen) oder Capecitabin (ausschließlich in Japan, 1000 mg/m2 zweimal täglich alle 3 Wochen) als Erstlinientherapie. In Kohorte 3 wurden ausschließlich Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren eingeschlossen. Diese erhielten Pembrolizumab als Monotherapie in der Erstlinie. In allen Kohorten wurde Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg alle drei Wochen bis zu 24 Monate verabreicht. Die primären Endpunkte sind Sicherheit (alle Kohorten) und ORR, die zentral gemäß RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Version 1.1) bewertet wurde. Zentrale sekundäre Endpunkte sind ORR und Ansprechdauer gemäß RECIST v1.1 sowie PFS und OS. Die Daten aus Kohorte 1 und 2 wurden basierend auf der Tumor-PD-L1-Expression weiter ausgewertet. Hierbei war die positive Tumor-PD-L1-Expression als kombinierter positiver Score (CPS) der Tumor- und Immunzellen von ≥ 1 % definiert.

Magenkrebs
Magenkrebs ist eine Krebsform, die meist langsam über viele Jahre hinweg im Magen entsteht. Meist handelt es sich um Adenokarzinome, die sich aus der innersten Schleimhautschicht des Magens bilden. Risikofaktoren für Magenkrebs sind beispielsweise Geschlecht, Alter, ethnische Zugehörigkeit, geografische Region und Infektion mit Helicobacter pylori. Magenkrebs ist weltweit die fünfthäufigste Krebsform und die dritthäufigste Ursache krebsbedingter Todesfälle. Jährlich werden rund 952.000 neue Fälle von Magenkrebs diagnostiziert und jedes Jahr sterben circa 723.000 Menschen weltweit an dieser Erkrankung. Schätzungen des Robert Koch-Instituts zufolge liegt die Anzahl von Neuerkrankungen für Magenkrebs im Jahr 2020 allein in Deutschland bei mehr als 14.000 Menschen.

A Die Phase-II-Studie KEYNOTE-059 ist aktuell nur in den USA zulassungsrelevant – in Deutschland und der Europäischen Union ist dies nicht der Fall.
B Combined Positive Score.

Pembrolizumab (KEYTRUDA®)
Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Fähigkeit des Immunsystems verstärkt, Tumorzellen zu entdecken und zu bekämpfen. Pembrolizumab blockiert die Wechselwirkung zwischen PD-1 und dessen Liganden PD-L1 und PD-L2 und aktiviert so die T-Lymphozyten, wodurch sowohl Tumorzellen als auch gesunde Zellen angegriffen werden können.

Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen angezeigt. Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50 %) ohne EGFR oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 1 %) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt. Patienten mit EGFR- oder ALK-positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit Pembrolizumab ebenfalls eine auf diese Mutationen zielgerichtete Therapie erhalten haben.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (HL) bei Erwachsenen nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) und einer Behandlung mit Brentuximab Vedotin (BV), oder nach Versagen einer Behandlung mit BV, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt, angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind, angezeigt.
Pembrolizumab sollte alle 3 Wochen als intravenöse Infusion über 30 Minuten gegeben werden. Die empfohlene Dosis von Pembrolizumab beträgt: 200 mg bei nicht mit Chemotherapie vorbehandeltem NSCLC, bei klassischem HL oder Urothelkarzinom sowie 2 mg/kg Körpergewicht bei mit Chemotherapie vorbehandeltem NSCLC oder bei Melanom.

Das klinische Forschungsprogramm zu Pembrolizumab
Mit mehr als 550 klinischen Studien bei mehr als 30 Tumorarten treibt MSD ein umfassendes und rasch wachsendes klinisches Entwicklungsprogramm zu Pembrolizumab sowohl als Monotherapie als auch in mehr als 300 der Studien in Kombination mit anderen antineoplastischen Therapien voran. Zulassungsrelevante Studien mit Pembrolizumab rekrutieren derzeit Patienten mit malignem Melanom, nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), Kopf-Hals-Karzinom, Harnblasenkarzinom, Magenkarzinom, Kolonkarzinom, Speiseröhrenkrebs, Brustkrebs, Hodgkin-Lymphom, multiplem Myelom und anderen Tumoren. Weitere Studien zu anderen Krebsarten sind in Planung.

Wir machen aus Visionen Realität
MSD Immunonkologie hat es sich zur Aufgabe gemacht, wissenschaftliche Innovationen umzusetzen und Menschen mit Krebs zu helfen, indem wir Patienten den Zugang zu unseren Krebsmedikamenten ermöglichen und die Forschung in der Immunonkologie vorantreiben. Unser Fokus liegt auf der immunonkologischen Forschung und wir sind bestrebt, jeden einzelnen Schritt auf dem Weg vom Labor zur Praxis so kurz wie möglich zu halten, um Menschen mit Krebs neue Hoffnung geben zu können.

Weitere Informationen zu unseren klinischen Prüfungen im Bereich Onkologie finden Sie im Internet unter www.msd-immunonkologie.de.

Über MSD:
MSD – in den USA und Kanada Merck & Co., Inc., mit Sitz in Kenilworth, NJ, USA – ist ein führendes globales Gesundheitsunternehmen, das seit mehr als 125 Jahren neue Lösungen für Gesundheitsprobleme weltweit erforscht und weiterentwickelt. Das Unternehmen ist mit rund 68.000 Mitarbeitern in mehr als 140 Ländern vertreten. Im Jahr 2016 hat MSD einen Umsatz von rund 39,8 Milliarden US-Dollar erzielt und ist gemessen am Umsatz der fünftgrößte Arzneimittelhersteller weltweit (Forbes Global 2000 List 2017). In Deutschland hat die Unternehmensgruppe ihren Hauptsitz in Haar bei München.

Im Kerngeschäft erforscht, entwickelt, produziert und vertreibt MSD verschreibungspflichtige Arzneimittel, Impfstoffe und Biologika sowie Präparate für die Tiergesundheit. Um auch weiterhin mit innovativen Gesundheitslösungen erfolgreich zu sein, investiert MSD jeden vierten US-Dollar in Forschung und Entwicklung (mehr als 10,1 Milliarden US-Dollar im Jahr 2016). Im Fokus stehen hier sowohl Prävention als auch Behandlung von Krebs, kardiovaskulären Erkrankungen, Alzheimer und Infektionskrankheiten wie HIV und Ebola. Darüber hinaus bietet MSD mit vielfältigen Corporate Responsibility-Programmen Lösungen für Gesundheitsprobleme in aller Welt.

Quelle: MSD


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