ESMO 2017: Follow-up der Phase-III-Studie KEYNOTE-045 von fast 2 Jahren

26. Oktober 2017 | Kategorie: Substanzen

 

Haematologie-info  

Pembrolizumab (KEYTRUDA®) zeigt weiterhin verbessertes Gesamtüberleben gegenüber Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom nach Versagen einer Platin-basierten Chemotherapie

MSD hat am 10. September aktualisierte Ergebnisse der Phase-III-Studie KEYNOTE-045 bekannt gegeben. Die Studie untersuchte den PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA®), bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom, einer Form von Harnblasenkrebs. Dabei wurden ausschließlich Patienten eingeschlossen, die eine Krankheitsprogression unter oder nach einer Platin-basierten Chemotherapie aufgewiesen hatten. Die aktualisierten Daten zeigten für das mediane Follow-up von 22,5 Monaten einen anhaltenden Vorteil im Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) unter Pembrolizumab im Vergleich mit einer prüferbestimmten Chemotherapie (Paclitaxel, Docetaxel oder Vinflunin), die in der Zweitlinie bei Patienten nach Versagen einer Platin-basierten Chemotherapie sowie unabhängig von der PD-L1-Expression angewendet wurde (HR: 0,70 [95 %-KI: 0,57-0,86], p = 0,0003). Die Ergebnisse wurden auf der Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2017 in Madrid, Spanien, vorgestellt (Abstract #LBA37_PR).

„Die auf der ESMO-Tagung präsentierten Daten liefern uns weitere Erkenntnisse und ein tieferes Verständnis hinsichtlich der Anwendung von Pembrolizumab in ausgewählten Zweitlinientherapie-Settings beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom. Besonders wichtig ist, dass die Daten einen Vorteil beim Gesamtüberleben gegenüber Standardchemotherapeutika, wie Vinflunin, Docetaxel und Paclitaxel, zeigten, die in der klinischen Praxis häufig zur Behandlung dieser Erkrankung eingesetzt werden“, sagte Prof. Dr. Ronald de Wit, Leiter der Forschungsgruppe Experimentelle Systemische Therapie für urogenitale Krebserkrankungen am Erasmus MC Cancer Institute in Rotterdam. „Für vorbehandelte Patienten, bei denen eine Platin-basierte Chemotherapie nicht angeschlagen hatte, sind diese Ergebnisse ebenfalls ermutigend, denn sie zeigen unabhängig vom PD-L1-Status oder des zuvor eingesetzten Chemotherapeutikums einen Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens.“

„Mit annähernd zwei Jahren Follow-up konnte anhand der aktualisierten Phase-III-Daten ein weiterhin verbessertes Gesamtüberleben unter Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom gezeigt werden, deren Krebserkrankung nach einer Vorbehandlung fortgeschritten ist“, sagte Dr. Roger Dansey, Senior Vice President und Therapeutic Area Head, Oncology Late-Stage Development, bei Merck Research Laboratories von Merck & Co., Inc., Kenilworth, USA, in Deutschland bekannt als MSD SHARP & DOHME GMBH. „Wir freuen uns sehr, dass mit der Zulassung von Pembrolizumab in den USA und jüngst auch in der EU eine weitere wichtige Therapieoption bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom nach Versagen einer Platin-basierten Chemotherapie eingesetzt werden kann.“

Momentan verfügt MSD über das größte immunonkologische klinische Entwicklungsprogramm bei Harnblasenkrebs: Derzeit laufen 29 Studien mit Pembrolizumab als Mono- oder Kombinationstherapie, darunter vier zulassungsrelevante Studien.

KEYNOTE-045: Daten zur Zweitlinientherapie bei Patienten nach Versagen einer Platin-basierten Chemotherapie
Die unverblindete, randomisierte Phase-III-Studie KEYNOTE-045 untersuchte Pembrolizumab im Vergleich zur prüferbestimmten Chemotherapie (Paclitaxel, Docetaxel oder Vinflunin) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom und Krankheitsprogression unter bzw. nach einer Platin-basierten Chemotherapie. Die Studie wurde vorzeitig beendet nachdem eine im Voraus geplante Interimsanalyse nach einem medianen Follow-up von 14,1 Monaten ein signifikant längeres OS für Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie ergeben hatte. Die Wirksamkeit wurde bei der Studien-Gesamtpopulation (n = 542) sowie bei Patienten mit PD-L1-Expression, definiert als kombinierter positiver Score (Combined Positive Score, CPS) von ≥ 10, bewertet (Pembrolizumab-Arm: n = 74/270; Chemotherapie-Arm; n = 90/272).

Follow-up nach 22,5 Monaten zeigte einen anhaltenden OS-Vorteil für Pembrolizumab
Die auf dem ESMO vorgestellten Daten umfassten ein zusätzliches Follow-up über weitere 4 Monate (Daten Cut-off: 19. Mai 2017; medianes Follow-up: 22,5 Monate). Sie zeigten einen anhaltenden OS-Vorteil für Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie in der Zweitlinie, unabhängig von der PD-L1-Expression. In der Studien-Gesamtpopulation zeigte sich unter Pembrolizumab ein um 30 % reduziertes Sterberisiko (HR: 0,70 [95 %-KI: 0,57-0,86], p = 0,0003) – das mediane OS betrug 10,3 Monate unter Pembrolizumab (95 %-KI: 8,0-12,3) und 7,4 Monate unter Chemotherapie (95 %-KI: 6,3-8,3). Die OS-Rate nach 18 Monaten lag unter Pembrolizumab bei 33,2 % und unter Chemotherapie bei 19,7 %. Bei Patienten, deren Tumoren PD-L1 exprimierten (CPS ≥ 10), war das Sterberisiko unter Pembrolizumab signifikant um 42 % reduziert (HR: 0,58 [95 %-KI: 0,39-0,86], p = 0,0029) – das mediane OS betrug 8,0 Monate unter Pembrolizumab (95 %-KI: 5,0-12,3) und 5,2 Monate unter Chemotherapie (95 %-KI: 4,2-7,5). Die OS-Rate nach 18 Monaten lag bei diesen Patienten unter Pembrolizumab bei 30,0 % und unter Chemotherapie bei 16,9 %.

Auch in der aktuellen Auswertung konnte hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival, PFS) zwischen den beiden Behandlungsarmen kein Unterschied verzeichnet werden (HR: 0,96 [95 %-KI: 0,79-1,16], p = 0,32). Das mediane PFS betrug in der Pembrolizumab-Gruppe 2,1 Monate (95 %-KI: 2,0-2,2) und in der Chemotherapie-Gruppe 3,3 Monate (95 %-KI: 2,4-3,5). Die PFS-Raten nach 18 Monaten lagen im Pembrolizumab-Arm bei 15,3 % und im Chemotherapie-Arm bei 4,8 %. Patienten, deren Tumore PD-L1 exprimierten (CPS ≥ 10), zeigten ein medianes PFS von 2,1 Monaten unter Pembrolizumab (95 %-KI: 1,9-2,1) und 3,2 Monaten unter Chemotherapie (95 %-KI: 2,2-3,5). Die PFS-Raten nach 18 Monaten lagen im Pembrolizumab-Arm bei 16,3 % und im Chemotherapie-Arm bei 5,3 % (HR: 0,93 [95 %-KI: 0,65-1,33], p = 0,32).

Sekundärer Endpunkt zeigte eine fast doppelt so hohe Gesamtansprechrate unter Pembrolizumab versus Chemotherapie
Die Analyse der sekundären Endpunkte in der Studien-Gesamtpopulation ergab eine fast doppelt so hohe Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) unter Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie. Sie betrug im Pembrolizumab-Arm 21,1 % mit einer vollständigen Ansprechrate (Complete Response Rate, CR) von 7,8 % und einer partiellen Ansprechrate (Partial Response Rate, PR) von 13,3 %. Bei Patienten unter Chemotherapie betrug die ORR 11,0 % mit einer CR von 2,9 % und einer PR von 8,1 %. Die mediane Dauer bis zum Ansprechen betrug in beiden Therapiearmen 2,1 Monate. Zum Zeitpunkt der Auswertung zeigten 57,9 % der Patienten in der Pembrolizumab-Gruppe und 20,0 % der Patienten in der Chemotherapie-Gruppe ein nach wie vor andauerndes Ansprechen. Die mediane Ansprechdauer war zum Zeitpunkt der Auswertung bei Patienten mit partiellem oder vollständigem Ansprechen im Pembrolizumab-Arm noch nicht erreicht worden (Spanne: 1,6+ bis 24,6+). Nach einem Zeitraum von 12 Monaten sprachen nach wie vor 67,0 % auf die Behandlung an (Ermittlung anhand einer Kaplan-Meier-Kurve). In der Chemotherapie-Gruppe betrug die mediane Ansprechdauer 4,4 Monate (Spanne: 1,4+ bis 24,0+). 35,0 % der Patienten sprachen nach 12 Monaten weiterhin auf die Behandlung an (Ermittlung anhand einer Kaplan-Meier-Kurve). Bei Patienten, deren Tumor PD-L1 exprimierte, lag die ORR bei 20,3 % bei mit Pembrolizumab behandelten Patienten (CR 6,8 %; PR 13,5 %) gegenüber einer ORR von 6,7 % bei Patienten, die eine Chemotherapie erhielten (CR 2,2 %; PR 4,4 %). Im Median vergingen bis zum Ansprechen 2,0 Monate unter Pembrolizumab und 2,1 Monate unter Chemotherapie. Zum Zeitpunkt der Auswertung dauerte das Ansprechen bei 73,3 % der Patienten im Pembrolizumab-Arm und bei 33,3 % bei Patienten im Chemotherapie-Arm weiterhin an. Die mediane Ansprechdauer war zum Zeitpunkt der Auswertung bei Patienten mit partiellem oder vollständigem Ansprechen im Pembrolizumab-Arm noch nicht erreicht worden (Spanne: 1,6+ bis 23,5+), 77,0 % sprachen nach 12 Monaten weiterhin an (Ermittlung anhand einer Kaplan-Meier-Kurve). Im Chemotherapie-Arm betrug die mediane Ansprechdauer 4,4 Monate (Spanne: 1,5+ bis 20,8+) und 40,0 % sprachen nach 12 Monaten weiterhin an (Ermittlung anhand einer Kaplan-Meier-Kurve).

OS-Vorteil bei Pembrolizumab im Vergleich zu Paclitaxel, Docetaxel oder Vinflunin
Ein zweiter Abstract (Abstract #851PD) befasste sich mit einer Subgruppenanalyse der KEYNOTE-045-Studie. Diese lieferte umfassendere Einblicke zum OS-Vorteil unter Pembrolizumab verglichen mit den einzelnen Chemotherapeutika. Die retrospektive Analyse zeigte eine Reduktion des Sterberisikos um 27 % gegenüber Paclitaxel (HR: 0,73 [95 %-KI: 0,55-0,96]), sowie um 21 % bzw. 35 % gegenüber Docetaxel (HR: 0,79 [95 %-KI: 0,59-1,07]) bzw. Vinflunin (HR: 0,65 [95 %-KI: 0,49-0,87]). Zwischen Pembrolizumab und dem jeweiligen Chemotherapeutikum wurde kein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich des PFS beobachtet. Auswertungen der sekundären Endpunkte ergaben eine ORR von 11,9 %, 6,0 % bzw. 17,2 % unter Paclitaxel, Docetaxel bzw. Vinflunin im Vergleich zu 21,1 % unter Pembrolizumab.

Konsistente Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab
Das Sicherheitsprofil entsprach den Ergebnissen aus bereits veröffentlichten Studien zu Pembrolizumab. Nebenwirkungen jeglichen Schweregrads traten bei 62,0 % der Patienten im Pembrolizumab-Arm und bei 90,6 % im Chemotherapie-Arm auf. Nebenwirkungen von Schweregrad 3 oder höher wurden unter Pembrolizumab bei 16,5 % bzw. unter einer Chemotherapie bei 50,2 % der Patienten beobachtet. Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse traten unter Pembrolizumab bei 19,5 % sowie unter einer Chemotherapie bei 7,5 % der Patienten auf. Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen lag bei 7,1 % in der Pembrolizumab- bzw. 12,5 % in der Chemotherapie-Gruppe. In der Gruppe, die Pembrolizumab erhielt, kam es zu vier Therapie-bedingten Todesfällen. Unter den Patienten die mit Paclitaxel bzw. Vinflunin behandelt wurden, kam es zu einem bzw. drei Todesfällen.

KEYNOTE-045: Multizentrische, randomisierte, unverblindete Phase-III-Studie bei Patienten nach Versagen einer Platin-basierten Therapie
Im Rahmen der KEYNOTE-045-Studie erhielten Patienten randomisiert entweder Pembrolizumab 200 mg alle drei Wochen (n = 270) oder nach Wahl des Prüfarztes eines der folgenden Chemotherapie-Regime, die jeweils alle drei Wochen intravenös verabreicht wurden (n = 272): Paclitaxel 175 mg/m2, Docetaxel 75 mg/m2 oder Vinflunin 320 mg/m2. Die ko-primären Endpunkte waren das OS und das PFS, die mittels eines verblindeten, unabhängigen, zentralen Prüfprozesses (BICR) gemäß RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Version 1.1) bewertet wurden. Zentrale sekundäre Endpunkte waren: ORR (geprüft gemäß BICR / RECIST v1.1), Ansprechdauer und Sicherheit. Die Wirksamkeit wurde auf Basis der Studien-Gesamtpopulation sowie auf Basis der Patienten, deren Tumore eine PD-L1-Expression aufwiesen, beurteilt.

Über Harnblasenkrebs

Harnblasenkrebs entsteht durch unkontrolliertes Wachstum von Zellen der Harnblase. Diese Zellen vermehren sich, sodass ein Tumor entsteht, dessen Zellen auch andere Körperregionen infiltrieren können. Die häufigste Form von Harnblasenkrebs ist das Urothelkarzinom, das von den Urothelzellen in der Innenwand der Harnblase ausgeht. Das Urothel kleidet die Innenwände von Nierenbecken, Harnleitern, Harnblase und Harnröhre aus. 2012 wurden weltweit rund 430.000 neue Fälle von Harnblasenkrebs diagnostiziert und etwa 165.000 Menschen starben an dieser Erkrankung. Eine erhöhte Inzidenz von Harnblasenkrebs besteht in Europa, Nordafrika, Nordamerika, dem Nahen Osten, Australien und Neuseeland.


Pembrolizumab (KEYTRUDA®)

Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Fähigkeit des Immunsystems verstärkt, Tumorzellen zu entdecken und zu bekämpfen. Pembrolizumab blockiert die Wechselwirkung zwischen PD-1 und dessen Liganden PD-L1 und PD-L2 und aktiviert so die T-Lymphozyten, wodurch sowohl Tumorzellen als auch gesunde Zellen angegriffen werden können.

Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50 %) ohne EGFR oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 1 %) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt. Patienten mit EGFR- oder ALK-positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit Pembrolizumab ebenfalls eine auf diese Mutationen zielgerichtete Therapie erhalten haben.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (HL) bei Erwachsenen nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) und einer Behandlung mit Brentuximab Vedotin (BV), oder nach Versagen einer Behandlung mit BV, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt, angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind, angezeigt.
Pembrolizumab sollte alle 3 Wochen als intravenöse Infusion über 30 Minuten gegeben werden. Die empfohlene Dosis von Pembrolizumab beträgt: 200 mg bei nicht mit Chemotherapie vorbehandeltem NSCLC, bei klassischem HL oder Urothelkarzinom sowie 2 mg/kg Körpergewicht bei mit Chemotherapie vorbehandeltem NSCLC oder bei Melanom.

Das klinische Forschungsprogramm zu Pembrolizumab
Mit mehr als 550 klinischen Studien bei mehr als 30 Tumorarten treibt MSD ein umfassendes und rasch wachsendes klinisches Entwicklungsprogramm zu Pembrolizumab sowohl als Monotherapie als auch in mehr als 300 der Studien in Kombination mit anderen antineoplastischen Therapien voran. Zulassungsrelevante Studien mit Pembrolizumab rekrutieren derzeit Patienten mit malignem Melanom, nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), Kopf-Hals-Karzinom, Harnblasenkarzinom, Magenkarzinom, Kolonkarzinom, Speiseröhrenkrebs, Brustkrebs, Hodgkin-Lymphom, multiplem Myelom und anderen Tumoren. Weitere Studien zu anderen Krebsarten sind in Planung.

Wir machen aus Visionen Realität
MSD Immunonkologie hat es sich zur Aufgabe gemacht, wissenschaftliche Innovationen umzusetzen und Menschen mit Krebs zu helfen, indem wir Patienten den Zugang zu unseren Krebsmedikamenten ermöglichen und die Forschung in der Immunonkologie vorantreiben. Unser Fokus liegt auf der immunonkologischen Forschung und wir sind bestrebt, jeden einzelnen Schritt auf dem Weg vom Labor zur Praxis so kurz wie möglich zu halten, um Menschen mit Krebs neue Hoffnung geben zu können.

Weitere Informationen zu unseren klinischen Prüfungen im Bereich Onkologie finden Sie im Internet unter www.msd-immunonkologie.de/.

Über MSD:
MSD – in den USA und Kanada Merck & Co., Inc., mit Sitz in Kenilworth, NJ, USA – ist ein führendes globales Gesundheitsunternehmen, das seit mehr als 125 Jahren neue Lösungen für Gesundheitsprobleme weltweit erforscht und weiterentwickelt. Das Unternehmen ist mit rund 68.000 Mitarbeitern in mehr als 140 Ländern vertreten. Im Jahr 2016 hat MSD einen Umsatz von rund 39,8 Milliarden US-Dollar erzielt und ist gemessen am Umsatz der fünftgrößte Arzneimittelhersteller weltweit (Forbes Global 2000 List 2017). In Deutschland hat die Unternehmensgruppe ihren Hauptsitz in Haar bei München.

Im Kerngeschäft erforscht, entwickelt, produziert und vertreibt MSD verschreibungspflichtige Arzneimittel, Impfstoffe und Biologika sowie Präparate für die Tiergesundheit. Um auch weiterhin mit innovativen Gesundheitslösungen erfolgreich zu sein, investiert MSD jeden vierten US-Dollar in Forschung und Entwicklung (mehr als 10,1 Milliarden US-Dollar im Jahr 2016). Im Fokus stehen hier sowohl Prävention als auch Behandlung von Krebs, kardiovaskulären Erkrankungen, Alzheimer und Infektionskrankheiten wie HIV und Ebola. Darüber hinaus bietet MSD mit vielfältigen Corporate Responsibility-Programmen Lösungen für Gesundheitsprobleme in aller Welt.

Quelle: MSD


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