EU-Zulassung für Kombinationstherapie Dabrafenib und Trametinib zur adjuvanten Behandlung des Melanoms mit BRAF V600-Mutation

3. September 2018 | Kategorie: Substanzen

Novartis gab bekannt, dass die Europäische Kommission Dabrafenib (Tafinlar®) in Kombination mit Trametinib (Mekinist®) für die adjuvante Behandlung von erwachsenen Melanom-Patienten im Stadium III mit einer BRAF V600-Mutation nach vollständiger Resektion zugelassen hat. Es handelt sich hierbei um die erste Zulassung für eine orale, zielgerichtete Kombinationstherapie in der adjuvanten Behandlung des Melanoms mit BRAF V600-Mutation.

Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der weltweiten Phase-III-Studie COMBI-AD (1). Insgesamt wurden darin mehr als 870 erwachsene Melanom-Patienten im Stadium III mit einer BRAF V600E/K-Mutation ohne vorherige Krebstherapie eingeschlossen. Die Randomisierung erfolgte innerhalb von 12 Wochen nach vollständiger chirurgischer Resektion. Die Patienten erhielten die Kombination aus Dabrafenib (150 mg 2x täglich) und Trametinib (2 mg 1x täglich) (n=438) oder ein entsprechendes Placebo (n=432). Sowohl in der Primäranalyse als auch nach einem medianen Follow-up von 2,8 Jahren wurde der primäre Endpunkt, das rezidivfreie Überleben (RFS), erreicht, wobei die Kombinationstherapie das Risiko eines Wiederauftretens gegenüber Placebo signifikant um 53% reduzierte (HR=0,47; 95%-KI: 0,39-0,58; Median nicht erreicht vs. 16,6 Monate; p<0,001). Auch nach 3 Jahren lebten 6 von 10 Patienten im Kombinationsarm rezidivfrei (HR=0,47; p<0,001: 58% vs. 39%). Der Vorteil des rezidivfreien Überlebens im Kombinationsarm wurde in allen Subgruppen, einschließlich der Stadien III A, B und C, beobachtet (1). Die Dreijahres-Gesamtüberlebensrate war mit 86% höher als unter Placebo (77%) (HR=0,57; 95%-KI: 0,42-0,79; p=0,0006, das präspezifizierte Signifikanzlevel für die Interimsanalyse beträgt p=0,000019 und wurde (noch) nicht erreicht) (1). Für diesen Endpunkt werden noch weitere Analysen durchgeführt. Die im Rahmen der COMBI-AD-Studie beobachteten Nebenwirkungen stimmten mit anderen Studien zu Dabrafenib in Kombination mit Trametinib überein. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale gemeldet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥ 20%) im Kombinationsarm waren Fieber (Pyrexie), Fatigue, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Diarrhö, Erbrechen, Gelenkschmerzen und Hautausschlag (1). Bei 26% der Patienten führten die Nebenwirkungen zum Abbruch der Therapie. Bei 66% war eine Dosisunterbrechung ausreichend, bei 38% eine Dosisreduktion. Der Großteil der Patienten beendete die Studie nach 12 Monaten mit einer Dosis nahe an der vorgesehenen Dosierung (1). Die Rolle des BRAF-Gens

Das BRAF-Gen gehört zu einer Klasse von Genen, die als Onkogene bezeichnet werden. Es liefert die Anleitung zur Herstellung eines Proteins, das dabei unterstützt, chemische Signale von außerhalb der Zelle in den Zellkern zu übertragen. Dieses Protein ist Teil eines Signalwegs, der als RAS/MAPK-Signalweg bekannt ist und mehrere wichtige Zellfunktionen steuert. Konkret regelt der RAS/MAPK-Weg das Wachstum und die Teilung (Proliferation) von Zellen, den Prozess der Zellreifung zur Ausübung bestimmter Funktionen (Differenzierung), die Zellbewegung (Migration) und die Selbstzerstörung von Zellen (Apoptose). Chemische Signale über diesen Weg sind für die normale Entwicklung vor der Geburt unerlässlich. Nach Mutation haben Onkogene das Potenzial, normale Zellen in krebsartige umzuwandeln. Während der Krebsbehandlung können gezielte Therapien das Auftreten der Mutation verhindern und so das Wachstum des Tumors verlangsamen.

Der Ausschuss für Humanmedizin (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hat im Juli eine positive Stellungnahme verabschiedet, die die Zulassung von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib empfiehlt. Die Kombinationstherapie wurde im April 2018 von der U.S. Food and Drug Administration für die adjuvante Behandlung des Melanoms zugelassen.

Weitere Informationen zur Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib finden Sie auch unter www.onkologie-produktkompass.de.

Literatur:
(1) Long GV et al. Adjuvant Dabrafenib Plus Trametinib for Stage III BRAF V600E/K-Mutant Melanoma. N Engl J Med 2017;377(19):1813-1823.

Quelle: Novartis


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