EU-Zulassung für Pembrolizumab als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms im Stadium III mit Lymphknotenbeteiligung nach vollständiger Resektion

15. Januar 2019 | Kategorie: Substanzen

Die Europäische Kommission hat den PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA®) als adjuvante Behandlung von Erwachsenen mit Melanom im Stadium III mit Lymphknotenbeteiligung nach einer vollständigen Resektion zugelassen. Diese Zulassung beruht auf Daten der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie EORTC1325/KEYNOTE-054, die in Zusammenarbeit mit der Europäischen Organisation zur Erforschung und Behandlung von Krebserkrankungen (EORTC) durchgeführt wird. Eine aktuelle, auf Verlangen der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) durchgeführte Datenanalyse zum rezidivfreien Überleben (RFS) zeigte, dass Pembrolizumab das RFS signifikant verlängerte und das Rezidiv- bzw. Sterberisiko um 44% gegenüber Placebo in der Gesamtpopulation der Patienten mit reseziertem Hochrisiko-Melanom im Stadium III senkte (HR=0,56; 98%-KI: 0,44-0,72; p<0,0001).

Die Zulassung beruht auf Daten der Studie EORTC1325/KEYNOTE-054. Dies ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie, die von MSD gesponsert und in Zusammenarbeit mit der EORTC durchgeführt wird. Die Studie untersucht die adjuvante Therapie mit Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit vollständig reseziertem Melanom (Stadium IIIA (> 1 mm Lymphknotenmetastase), IIIB oder IIIC gemäß der 7. Ausgabe des American Joint Committee on Cancer (AJCC)). Insgesamt umfasste die Studie 1.019 erwachsene Patienten, die randomisiert (1:1) entweder Pembrolizumab 200 mg (n=514) oder Placebo (n=505) als intravenöse Infusion alle 3 Wochen bis zu einem Jahr lang oder bis zum Auftreten einer unzumutbaren Toxizität oder bis zum Wiederauftreten der Krebserkrankung erhielten. Ko-primäre Endpunkte waren das RFS für alle Patienten und das RFS bei Patienten mit PD-L1 exprimierenden Tumoren. Das RFS war definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Datum des ersten Rezidivs (lokale, regionale oder Fernmetastase) oder bis zum Tod, je nachdem, was zuerst eintrat.

Pembrolizumab verlängerte RFS signifikant

In der aktuellen Datenanalyse, die ein zusätzliches Follow-up von 7 Monaten gegenüber dem ursprünglichen Daten-cut-off der Studie EORTC1325/KEYNOTE-054 umfasste, verlängerte Pembrolizumab das RFS signifikant und senkte somit das Rezidiv- bzw. Sterberisiko um 44% gegenüber Placebo in der Studien-Gesamtpopulation (HR=0,56; 98%-KI: 0,44-0,72; p<0,0001). In der gesamten Intent-to-treat-Population betrug die RFS-Rate nach 12 Monaten 76% im Pembrolizumab-Arm und 61% im Placebo-Arm. Nach 18 Monaten betrugen die RFS-Raten 72% bzw. 54%. Für den ko-primären Endpunkt des RFS zeigte Pembrolizumab, basierend auf der zuvor berichteten Endauswertung des RFS bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren (n=853), ein signifikant verlängertes RFS und somit eine Senkung des Rezidiv- bzw. Sterberisikos um 46% (HR=0,54; 95%-KI: 0,42-0,69) gegenüber Placebo. Die RFS-Rate nach 6 Monaten betrug 84% im Pembrolizumab-Arm bzw. 75% im Placebo-Arm. Zusätzlich zur Analyse der Patienten mit Tumor-PD-L1-Expression wurden vorab festgelegte Subgruppenanalysen bei Patienten mit negativem PD-L1-Status, positivem oder negativem BRAF-Mutationsstatus und gemäß des Krankheitsstadiums durchgeführt. Der Nutzen beim RFS wurde unabhängig von BRAF-Mutationsstatus, PD-L1-Status oder Krankheitsstadium (gemäß AJCC, 7. Ausgabe) gezeigt. Eine post hoc Subgruppenanalyse wurde gemäß den Kriterien des AJCC, 8. Ausgabe, durchgeführt. Allerdings liegen nur in begrenztem Umfang Daten zu Teilnehmern mit Stadium IIIA gemäß der 8. Auflage der AJCC-Stadieneinteilung vor. Ebenfalls basierend auf der finalen RFS-Analyse betrug die RFS-Rate nach 6 Monaten bei Patienten mit BRAF-positiven Tumoren (n=507) 83% im Pembrolizumab-Arm bzw. 73% im Placebo-Arm. Für diese Patientenpopulation war das RFS signifikant verlängert, was zu einem um 51% gesenktem Rezidiv- bzw. Sterberisiko unter Pembrolizumab (HR=0,49; 95%-KI: 0,36-0,67) im Vergleich zu Placebo führte. Dieser für Pembrolizumab-Monotherapie gezeigte Vorteil beim RFS fand sich auch bei Patienten mit BRAF-negativen Tumoren. Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde bei 4.948 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, Melanom im Tumorstadium III nach Resektion (adjuvante Therapie), NSCLC, klassischem HL, Urothelkarzinom oder HNSCC über 4 Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) in klinischen Studien untersucht. In dieser Patientenpopulation betrug die mediane Beobachtungszeit 7,3 Monate (Spanne: 1 Tag bis 31 Monate) und die häufigsten Nebenwirkungen unter Pembrolizumab waren Müdigkeit/Erschöpfung (34,1%), Hautausschlag (22,7%), Übelkeit (21,7%), Diarrhoe (21,5%) und Pruritus (20,2%). Die Mehrheit der berichteten Nebenwirkungen unter Monotherapie entsprachen Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten Nebenwirkungen waren immunvermittelte Nebenwirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen. Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg zur intravenösen Gabe über 30 Minuten alle 3 Wochen. Die Patienten sollten bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität behandelt werden. Pembrolizumab ist in Europa auch als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen zugelassen. Quelle: MSD


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