Fortschritte insbesondere im Bereich der adjuvanten Therapie bei Patienten mit Pankreaskarzinom

9. Juli 2018 | Kategorie: Im Focus

Das Pankreaskarzinom hat die niedrigste Überlebensrate unter allen Krebserkrankungen. Die chirurgische Resektion, gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie, ist das einzige potenziell kurative Therapieverfahren beim Pankreaskarzinom. Die 5-Jahresüberlebensrate ist jedoch selbst nach Resektion und Einsatz einer optimierten adjuvanten Chemotherapie (ESPAC-4-Studie) mit 29% unbefriedigend. Dennoch hat die Einführung der systemischen Chemotherapieregime FOLFIRINOX und nab-Paclitaxel die Überlebensrate von Patienten mit nichtoperabler Erkrankung verbessert. Auf dem diesjährigen ASCO-Kongress wurden bahnbrechende Daten zur Verbesserung der adjuvanten Therapie, vielversprechende Daten zur neoadjuvanten Radiochemotherapie von Patienten mit resektablem und grenzwertig resektablem Pankreaskarzinom sowie potenzielle Erhaltungstherapiekonzepte in der palliativen Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Tumorleiden vorgestellt.

Adjuvante Therapie

Den wichtigsten Erkenntnisgewinn des diesjährigen ASCO-Kongresses im Bereich der gastrointestinalen Onkologie lieferten die Ergebnisse der PRODIGE-24/CCTG-PA.6-Studie [1]. Über viele Jahre war es Therapiestandard, Patienten mit resektablem Pankreaskarzinom in der adjuvanten Situation mit einer Gemcitabinmonotherapie zu behandeln. Mit der ESPAC-4-Studie, welche auf dem ASCO-Kongress 2016 vorgestellt worden war, konnte gezeigt werden, dass die Intensivierung der adjuvanten Therapie durch die Kombination von Gemcitabin und Capecitabin zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens mit einem mittleren Überlebensvorteil von 2,5 Monaten und einer annähernden Verdopplung des 5-Jahresüberlebens von 16% auf 29% führt [2]. Kaum wurde die ESPAC-4-Strategie in die Praxis übernommen, wurden die Ergebnisse der PRODIGE-24/CCTG-PA.6-Studie vorgestellt, die zu einer erneuten, praxisrelevanten Veränderung in der adjuvanten Therapie von Patienten mit Pankreaskarzinom führen wird [1].

In die multizentrische randomisierte Phase-III-Studie wurden 493 Patienten aus 77 Zentren in Frankreich und Kanada (Alter 30–81 Jahre, Z. n. R0- oder R1-Resektion, Performance Status ≤ 1 nach WHO) eingeschlossen [1]. Dabei musste die Chemotherapie innerhalb von zwölf Wochen nach der Resektion erfolgen. OP-Berichte, histopathologische Befunde und postoperative CT-Untersuchungen wurden zentral ausgewertet. Als Ausschlusskriterien galten unter anderem eine R2-Resektion und das Vorliegen eines CA-19-9-Wertes > 180 U/ml. Die Auswertung der Studie zeigt, dass die adjuvante Therapie nach dem modifizierten FOLFIRINOX-Schema (mFOLFIRINOX) mit 85 mg/m² Oxaliplatin, 400 mg/m² Leucovorin, 150 mg/m² Irinotecan an Tag 1 und 2,4 g/m² 5-Fluorouracil (5-FU) per Pumpe über 46 Stunden alle 14 Tage für zwölf Zyklen zu einer Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens führt. Es ergab sich ein entsprechender Überlebensvorteil von 19,4 Monaten (54,4 Monate vs. 35,0 Monate; p = 0,003) für das mFOLFIRINOX-Schema gegenüber der Monotherapie mit Gemcitabin (Abb. 1). Das mediane metastasenfreie Überleben wurde ebenfalls annähernd verdoppelt (von 17,7% auf 30,4%).

Nach sechs Monaten Therapie zeigte sich eine relative Dosisintensität von > 0,70 bei 91,4% der Patienten im Gemcitabinarm und bei 48,7% der Patienten, die mit mFOLFIRINOX behandelt wurden (p < 0,001). Man kann also daraus schließen, dass mFOLFIRINOX auch in reduzierter Dosis beziehungsweise Exposition immer noch wirksam ist.

Abb. 1: PRODIGE-24/CCTG-PA.6-Studie: Gesamtüberleben bei Therapie nach dem mFOLFIRINOX-Schema versus Monotherapie mit Gemcitabin (modifiziert nach [1])

In der Subgruppenanalyse konnte in allen Gruppen ein Überlebensvorteil gezeigt werden, wobei Patienten mit sehr gutem Performance-Status (ECOG = 0, Eastern Cooperative Oncology Group), unvollständiger Resektion (R1) oder nodalem Befall (N+) besonders vom modifizierten FOLFIRINOX-Schema profitierten (Abb. 2). Nicht unerwartet geht dieser Überlebensvorteil mit einer gesteigerten Toxizität einher. Das Auftreten von unerwünschten Ereignissen (AE) Grad 3–4 wurde bei der Hälfte der mit Gemcitabin behandelten Patienten und bei drei Vierteln der Studienteilnehmer, die mit mFOLFIRINOX behandelt wurden, beobachtet. Das Auftreten einer Grad-4-Toxizität wurde bei 12% in beiden Arme beschrieben.

Für Ende des Jahres werden die Ergebnisse der APACT-Studie erwartet. Diese randomisierte, unverblindete, multizentrische Phase-III-Studie untersucht, ob die Gabe von nab-Paclitaxel, welches beim metastasierten Pankreaskarzinom bereits zugelassen ist, zusätzlich zur standardmäßigen adjuvanten Chemotherapie mit Gemcitabin Vorteile gegenüber der Monotherapie mit Gemcitabin als adjuvante Therapie bei Patienten mit chirurgisch reseziertem (R0/R1) Adenokarzinom ergibt.

Sollte sich hier ebenfalls ein Überlebensvorteil der Kombination von Gemcitabin+nab-Paclitaxel gegenüber der Gemcitabinmonotherapie zeigen, so könnten bald verschiedene Schemata zur adjuvanten Therapie von Patienten mit operiertem Pankreaskarzinom zur Verfügung stehen, die sehr individuell einsetzbar wären.

Abb. 2: PRODIGE-24/CCTG-PA.6-Studie: Subgruppenanalyse für das erkrankungsfreie Überleben bei Therapie nach dem mFOLFIRINOX-Schema versus Monotherapie mit Gemcitabin (modifiziert nach [1])

„Für Patienten mit gutem Performance-Status nach Resektion eines Pankreaskarzinoms wird mFOLFIRINOX der neue Standard werden.“ Priv.-Doz. Dr. med. Marino Venerito

Fazit

Die adjuvante Therapie nach dem modifizierten FOLFIRINOX-Schema (mFOLFIRINOX) führt im Vergleich zu einer Monotherapie mit Gemcitabin zu einer Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens.
Die Auswertung der APACT-Studie (Gemcitabin vs. Gemcitabin+nab-Paclitaxel in der Adjuvanz des operierten Pankreaskarzinoms) wird in den nächsten Monaten erwartet und kann gegebenenfalls die Möglichkeiten zur optimalen adjuvanten Therapie des Pankreaskarzinoms ergänzen.

Neoadjuvante Therapie

Ziel der onkologischen Pankreaschirurgie ist die vollständige (R0) Tumorresektion, da diese mit dem längsten Gesamtüberleben assoziiert ist. Dagegen geht eine inkomplette Tumorentfernung mit einer schlechteren Prognose einher. Ziel modernerer Therapieeinsätze ist es, mit neoadjuvanter beziehungsweise perioperativer Therapie die Rate an R0-Resektionen zu erhöhen. Prospektive, randomisierte kontrollierte Phase-III-Studien mit neoadjuvanten/perioperativen Therapieansätzen sind jedoch extrem schwierig durchzuführen. Insbesondere stellt die fehlende histologische beziehungsweise zytologische Diagnosesicherung bei derartigen Studien ein Ausschlusskriterium dar. Um die Rate an Tumorverschleppung bei sonst operablen Patienten zu minimieren, werden dabei in der Regel nur endosonografisch gestützte, zytologische Diagnosesicherungen durchgeführt. Jeder, der Erfahrung mit derartigen Studien hat, weiß, wie schwierig die präoperative Diagnosesicherung eines nichtmetastasierten Pankreaskarzinoms ist und dass nach einem Misserfolg der Patient nach aktuellem Therapiestandard direkt operiert wird.

So möchte ich zunächst den Prüfern der 16 holländischen Institutionen, die bei der PREOPANC-Studie mitgemacht haben, gratulieren, da diese innerhalb von 51 Monaten 246 Patienten mit zytologisch gesichertem Pankreaskarzinom rekrutieren konnten [3]. Ziel der Studie war es, zu prüfen, ob eine neoadjuvante Radiochemotherapie (Gemcitabin + 36 Gy in 15 Fraktionen à 2,4 Gy) im Vergleich zur sofortigen Pankreaschirurgie das Gesamtüberleben (primärer Endpunkt), aber auch das Intervall bis zum Auftreten eines Rezidivs und die Rate an R0-Resektionen erhöht. Eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin war in beiden Armen vorgesehen. Eingeschlossen wurden Patienten mit resektablem und grenzwertig resektablem Pankreaskarzinom. Auf dem diesjährigen ASCO-Kongress wurden vorläufige Ergebnisse gezeigt, da bei der Vorstellung nur 149 der 176 notwendigen Fälle für den primären Endpunkt – Gesamtüberleben (Intention-to-treat) – beobachtet wurden [3]. Die Resektionsrate im experimentellen Arm war im Vergleich zum Kontrollarm verdoppelt (63% vs. 31%, p < 0,001). Das Gesamtüberleben in der Intention-to-treat-Analyse (die Daten aller Patienten, die man vorher zu therapieren beabsichtigte, müssen nachher auch ausgewertet werden – egal, ob die Behandlung tatsächlich in der geplanten Form durchgeführt wurde oder nicht) zeigte keinen Unterschied zwischen den Studienarmen, wobei in der Per-Protocol-Analyse (nur die Daten derjenigen Patienten, die sich prüfplankonform verhalten haben, also tatsächlich mit der im Prüfprotokoll vorgesehenen Intervention bzw. Medikation behandelt wurden, werden ausgewertet) doch ein signifikanter Überlebensvorteil für die vorbehandelten Patienten beobachtet werden konnte (17 vs. 30 Monate, p < 0,001) (Abb. 3). Das Intervall bis zum Auftreten eines Lokalrezidivs oder einer Fernmetastasierung war ebenfalls im experimentellen Arm signifikant verlängert. So kann man nun gespannt auf die definitive Auswertung dieser wichtigen Studie warten. Es lässt sich feststellen, dass die Anzahl an Studien, die einen Vorteil für den Einsatz einer neoadjuvanten Radiochemotherapie bei Patienten mit resektablem oder grenzwertig resektablem Pankreaskarzinom ergeben, zunimmt. Allein in diesem Jahr sind bereits zwei weitere Phase-II- beziehungsweise Phase-II/III-Studien als Vollpublikation erschienen, die einen Überlebensvorteil für mittels Radiochemotherapie neoadjuvant behandelte Patienten mit Pankreaskarzinom gezeigt haben [4, 5].

Abb. 3: PREOPANC-Studie: Gesamtüberlebenskurven, differenziert nach Intention-to-treat-Analyse und Per-Protocol-Analyse (modifiziert nach [3])

„Die neoadjuvante Radiochemotherapie erhöht die R0-Resektionsrate und könnte möglicherweise in Zukunft in den Behandlungsalgorithmus bei Patienten mit resektablem oder grenzwertig resektablem Pankreaskarzinom einfließen.“ Priv.-Doz. Dr. med. Marino Venerito

Palliative Therapie

Die evidenzbasierte moderne Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms basiert auf zwei Säulen: der Kombinationstherapie aus nab-Paclitaxel+Gemcitabin und der Polychemotherapie nach dem FOLFIRINOX-Schema (alle zwei Wochen, maximal zwölf Zyklen: Oxaliplatin 85 mg/m2 Tag 1 über zwei Stunden; dann Irinotecan 180 mg/m2 Tag 1 über 90 Minuten; Leucovorin 400 mg/m2 Tag 1 über zwei Stunden während der Infusion mit Irinotecan; 5-FU Bolus 400 mg/m² Tag 1, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit 5-FU 2400 mg/m2 insgesamt über 46 Stunden). Beide Regime stellen wirksame Therapieoptionen mit akzeptabler Toxizität dar. Bei gutem Ansprechen kommt man jedoch schnell in eine Situation, in der die kumulative Toxizität der Chemotherapie, egal mit welchem der sehr effektiven Regime, in den Vordergrund rückt. Während für Patienten, die nach dem nab-Paclitaxel+Gemcitabin-Schema behandelt wurden, die wirksame und zugelassene Zweitlinientherapie nach dem NAPOLI-1-Regime zur Verfügung steht [6], sind wirksame In-Label-Zweitlinienoptionen nach einer FOLFIRINOX-Therapie de facto nicht existent. Eine Strategie zur Minimierung der Nebenwirkungen und insbesondere der oxiplatininduzierten Polyneuropathie bei Patienten, die nach dem FOLFIRINOX-Schema behandelt werden, ist sehr wünschenswert.

Die von Frau Dahan vorgestellte Phase-II-Studie PRODIGE 35-PANOPTIMOX vergleicht die Rate des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach sechs Monaten von 273 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom, die in einen von drei verschiedenen Behandlungsarmen randomisiert wurden [7]. Die Neurotoxizitätsrate wurde dabei besonders berücksichtigt (sekundärer Endpunkt). 91 Patienten im Kontrollarm (Arm A) erhielten zwölf Zyklen FOLFIRINOX. 92 Patienten in Arm B wurden mit acht Zyklen FOLFIRINOX, gefolgt von einer Leucovorin/5-FU-Erhaltungstherapie (LV5FU2) und einer Reeskalation auf FOLFIRINOX bei progredienter Erkrankung, behandelt. 90 Patienten im Arm C erhielten das FIRGEM-Schema mit FOLFIRI-3-Schema (Irinotecan 90 mg/m² an Tag 1 + 3, Leucovorin 400 mg/m² an Tag 1 und 5-FU 2,4 g/m² per Pumpe über 46 Stunden an Tag 1, Zykluswiederholung alle 14 Tage), gefolgt von Gemcitabin (1.000 mg/m2 an Tag 1, 8 und 15, Zykluswiederholung alle 28 Tage) alternierend alle zwei Monate. Das PFS nach sechs Monaten lag bei 47% im Arm A, 44% im Arm B und 34% im Arm C (Abb. 4). Die objektiven Ansprechraten nach vier Monaten betrugen 35% in Arm A, 41% in Arm B und 17% in Arm C. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 6,3 Monaten (Arm A), 5,7 Monaten (Arm B) und 4,5 Monaten (Arm C). Daraufhin wurde der Arm C als ineffektiv betrachtet. In der explorativen Analyse betrug die mediane Überlebensrate in Arm A 10,1 Monate und 11,0 Monate in Arm B (p < 0,05). Die mediane Dauer der ersten Erhaltungstherapie in Arm B lag bei 3,3 Monaten (Range: 0,03–22,6). Die Anzahl an FOLFIRINOX-Zyklen nach sechs Monaten betrug 1,3 in Arm A und 3,7 in Arm B. Grad-3/4-Neurotoxizität wurde häufiger im Arm B als in Arm A beobachtet (19% vs. 10%). Die LV5FU2-Erhaltungstherapie nach einer Remissionsinduktion mit FOLFIRINOX scheint eine machbare und wirksame Strategie zu sein. Sie ermöglicht bei progredienter Erkrankung eine Reeskalation auf FOLFIRINOX. Die kumulativ erhöhte FOLFIRINOX-Exposition scheint mit einem Überlebensvorteil einherzugehen. Der Preis, den die Patienten dafür bezahlen, ist ein erhöhtes Auftreten von Polyneuropathien.

Abb. 4: Progressionsfreie Überlebensrate in der PRODIGE-35-PANOPTIMOX-Studie (modifiziert nach [7])

„FOLFIRINOX, gefolgt von einer Leucovorin/5-FU-Erhaltungstherapie nach dem Stop-and-go-Prinzip ermöglicht eine prolongierte Oxaliplatinexposition, die möglicherweise – wenn im Rahmen einer Phase-III-Studie bestätigt – mit einem Überlebensvorteil einhergehen könnte. Die PRODIGE-35-PANOPTIMOX-Studie betont noch einmal, wie wichtig es ist, das Management und die Prävention der oxaliplatininduzierten Polyneuropathie zu optimieren.“ Priv.-Doz. Dr. med. Marino Venerito
Quellen

1. Conroy T et al. Unicancer GI PRODIGE 24/CCTG PA.6 trial: A multicenter international randomized phase III trial of adjuvant mFOLFIRINOX versus gemcitabine (gem) in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinomas. Presented at Oral Abstract Session: Gastrointestinal (Noncolorectal) Cancer, ASCO 2018, Chicago, abstract LBA4001.
2. Neoptolemos JP et al. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet 2017; 389: 1011–1024.
3. Van Tienhoven G et al. Preoperative chemoradiotherapy versus immediate surgery for resectable and borderline resectable pancreatic cancer (PREOPANC-1): A randomized, controlled, multicenter phase III trial. Presented at Oral Abstract Session: Gastrointestinal (Noncolorectal) Cancer, ASCO 2018, Chicago, abstract LBA4002.
4. Murphy JE et al. Total Neoadjuvant Therapy With FOLFIRINOX Followed by Individualized Chemoradiotherapy for Borderline Resectable Pancreatic Adenocarcinoma: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol 2018.
5. Jang JY et al. Oncological Benefits of Neoadjuvant Chemoradiation With Gemcitabine Versus Upfront Surgery in Patients With Borderline Resectable Pancreatic Cancer: A Prospective, Randomized, Open-label, Multicenter Phase 2/3 Trial. Ann Surg 2018.
6. Wang-Gillam A et al. Nanoliposomal Irinotecan in the Clinical Practice Guideline for Metastatic Pancreatic Cancer: Applicability to Clinical Situations. J Clin Oncol 2017; 35: 689–690.
7. Dahan L et al. FOLFIRINOX until progression, FOLFIRINOX with maintenance treatment, or sequential treatment with gemcitabine and FOLFIRI.3 for first-line treatment of metastatic pancreatic cancer: A randomized phase II trial (PRODIGE 35-PANOPTIMOX). Presented at Oral Abstract Session: Gastrointestinal (Noncolorectal) Cancer, ASCO 2018, Chicago, abstract 4000.

Quelle: hematooncology.com


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