Gemcitabin plus Pamrevlumab verbessert Resektionsrate beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom

24. September 2018 | Kategorie: Im Focus

Pamrevlumab ist ein gegen CTGF (Connective Tissue Growth Factor) gerichteter Antikörper. Da in Pankreaskarzinomen der CTGF-Wachstumsfaktor überexprimiert ist, könnte der Zusatz von Pamrevlumab zu einer neoadjuvanten Therapie, z. B. mit Gemcitabin, Patienten mit lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen (LAPC) Vorteile bringen. Eine Phase 2-Studie testete daher die Effizienz und Sicherheit einer Kombinationstherapie, bestehend aus Pamrevlumab und Gemcitabin/ Nab-Pacliatxel im Vergleich zu Gemcitabin alleine [1].

Das klinische Management von LAPC bleibt eine Herausforderung. Erstens kann die Bildgebung eine borderline/potentielle Resektabilität nicht ausreichend genau vorhersagen. Zweitens korrelieren klassische Ansprechkriterien für eine Chemotherapie wie WHO oder RECIST bei Primärtumoren aufgrund des hohen Stromaanteils nicht mit der tatsächlichen antitumoralen Aktivität. Drittens weisen die meisten LAPC bereits systemische Mikrometastasen auf, obwohl diese in der Bildgebung noch nicht nachweisbar sind. Momentan versucht man, durch aktive Induktions-Chemotherapien wie FOLFIRINOX (Fluorouracil, Leucovorin, Irinotecan und Oxaliplatin) oder Gemcitabin /nab-Paclitaxel Borderline-Karzinome und LAPC sekundär resektabel zu machen und damit möglicherweise die Prognose der Patienten zu verbessern. Dem Stromatargeting kommt hier wahrscheinlich eine besondere Rolle zu.

Eine neue Möglichkeit ist daher die Inhibition von CTGF, denn duktale Adenokarzinome des Pankreas (PDAC) weisen häufig Desmoplasien und eine extensive Expression von CTGF auf. Pamrevlumab (FG-3019), ein gegen CTGF gerichteter Antikörper, wird zurzeit in fibrotischen- und Tumorerkrankungen getestet.

Eine Untersuchung in einem PDAC-Mausmodell demonstrierte, dass die Kombinationstherapie aus Pamrevlumab und Gemcitabin nicht nur die Tumore verkleinert, sondern auch die intratumorale Apoptose erhöht, das Überleben der Mäuse verlängert und das Auftreten von Lebermetastasen verringert. Außerdem beobachteten die Autoren eine Herunterregulierung des antiapoptotischen Proteins XIAP (X-Linked Inhibitor of Apoptosis), das bereits zuvor als Verstärker einer Chemotherapieresistenz in PDAC beschrieben wurde [2].

In einer Phase 2- Studie mit LAPC-Patienten wurde jetzt die Therapie aus Gemcitabin/Nab-Paclitaxel (Paclitaxel, das an Albumin-Nanopartikel gebunden ist) mit der von Gemcitabin/Nab-Paclitaxel plus Pamrevlumab verglichen.

Studiendesign: Mit oder ohne Pamrevlumab

Die randomisierte Studie schloss behandlungsnaive Patienten mit lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen ein. Das Ziel war es, mit der Kombinationstherapie das Resektionsergebnis und das Gesamtüberleben (OS) zu verbessern.

33 LAPC-Patienten wurden 2:1 entweder zu Gemcitabin/ Nab-Paclitaxel plus Pamrevlumab (n= 22, Arm A) oder zu Gemcitabin/ Nab-Paclitaxel ohne Pamrevlumab (n = 11, Arm B) randomisiert. Patienten, die sechs Zyklen der Chemotherapie durchlaufen hatten, unterzogen sich einer Resektionsbeurteilung gemäß National Comprehensive Cancer Network-Kriterien (NCCN) und anderen Kriterien (CA 19-9, Carbohydrat-Antigen 19-9; PET und RECIST, Response-Evaluation-Criteria in Solid Tumors) und, wenn möglich, einer Resektion ohne weitere Behandlung.

Patienten, bei denen die Krankheit fortschritt, erhielten eine Zweitlinientherapie, die vom behandelnden Arzt definiert wurde.

Mehr Resektionen bei Zusatz von Pamrevlumab

Es gab keinen Anstieg an schweren unerwünschten Ereignissen oder chirurgischen Komplikationen zwischen Arm A und Arm B. Auch die RECIST, PET und CA 19-9-Werte waren vergleichbar. Jedoch beendeten mehr Patienten in Arm B (45%, n = 5) als in Arm A (25%, n = 3) die Behandlung vorzeitig. Gründe für den Abbruch der Therapie waren eine Krankheitsprogression, das Auftreten schwerer unerwünschter Ereignisse oder die Entscheidung des behandelnden Arztes.

Von den Teilnehmern mit sechs Behandlungszyklen wurden 78% aus Arm A und nur 17% aus Arm B für eine Resektion in Betracht gezogen. 44% der Patienten aus Arm A und 17% aus Arm B unterzogen sich schließlich einer Resektion. Eine verbesserte Resektionsrate war in Arm A mit einem Trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben assoziiert.
Fazit

Die Autoren folgern, dass die Addition von Pamrevlumab zu einer neoadjuvanten Konversionstherapie für LAPC-Patienten Vorteile hinsichtlich Resektionsrate bringt. Dabei wurden keine zusätzlichen Toxizitäten festgestellt. Die Kombinationstherapie könnte auch einen positiven Einfluss auf das Gesamtüberleben haben. Weitere Studien sollten folgen.

Quelle:

[1] Carrier E. et al.: Anti-CTGF human recombinant monoclonal antibody pamrevlumab increases resectability and resection rate when combined with gemcitabine/Nab-paclitaxel; ESMO 2017, abstract 1734PD

Literatur:

[2] Neesse, A. et al.: CTGF antagonism with mAb FG-3019 enhances chemotherapy response without increasing drug delivery in murine ductal pancreas cancer; Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jul 23; 110(30): 12325–12330.

Quelle: Krebsgesellschaft – In Zusammenarbeit mit Prof. Michael Geißler, Esslingen


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