Immun-Checkpoint-Blockade des triple-negativen Mammakarzinoms

20. August 2018 | Kategorie: Im Focus

Die Aufhebung der Blockade der T-Zell-Antwort, vermittelt durch PD-1 (programmed death receptor 1) und seinen Liganden PD-L1 (programmed death receptor ligand 1), erzielt beeindruckende klinische Erfolge beim Lungenkarzinom, Melanom und einigen anderen soliden Tumoren. Objektive Ansprechraten bis 19% zeigen jedoch, dass die überwiegende Mehrheit aller Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) kein initiales Ansprechen auf eine PD-1- oder PD-L1-gerichtete Monotherapie generieren kann. Kombinationen eines Anti-PD-1-Antikörpers mit Chemotherapie konnten hingegen die Gesamtansprechrate (ORR) auf bis zu 78% in der PD-L1-positiven Subgruppe erhöhen. Im Gegensatz zu anderen malignen Erkrankungen, welche zahlreiche Neoantigene exprimieren, stehen dem Therapieerfolg primäre Resistenzmechanismen gegenüber. In dieser Übersicht diskutieren wir aktuelle Ergebnisse sowie Grundlagen und Strategien zur Überwindung primärer Resistenzen gegenüber Immun-Checkpoint-Therapien beim TNBC.

Die klinisch etablierte Einteilung auf Grundlage der Immunhistochemie von Hormonrezeptoren (Östrogen, Progesteron) und HER2, deren Quantifizierung sowie die Hinzunahme der Differenzierung (Grading) bzw. eines Prolifera-tionsindexes (KI-67) beschreibt ca. 15% aller Mammakarzinome als triple-negativen Brustkrebs (TNBC). Während das Mammakarzinom insgesamt die häufigste Neoplasie der Frau ist, müssen ca. 25% der Brustkrebs-spezifischen Todesfälle dem TNBC zugeschrieben werden (1). Dabei handelt es sich um die aggressivste Form, welche durch ein jüngeres Erkrankungsalter, höhere Proliferation, häufigere viszerale Metastasierung sowie frühere distante Rezidive gekennzeichnet ist. Etwa 20% dieser Patientinnen tragen zudem eine BRCA-Mutation. Auch wenn im Vergleich zu anderen Biologien des Mammakarzinoms ein Ansprechen auf eine klassische Chemotherapie häufiger erreicht wird, stellt diese Subgruppe weiterhin die größte klinische Herausforderung dar, was sich in limitiertem krankheitsfreien und Gesamtüberleben (OS) zeigt. Auch die neoadjuvante Hinzunahme von Platin-Salzen in den letzten Jahren konnte zwar die Rate pathologischer Komplettremissionen (pCR) erhöhen, aber das Überleben nicht eindeutig verbessern (2-5). Dies wird besonders vor dem Hintergrund substantieller Fortschritte in der zielgerichteten Therapie des HER2-positiven und luminalen Mammakarzinoms deutlich (6). Ein wichtiger Beitrag zur molekularen Charakterisierung konnte hingegen durch Multigensignaturen und den technischen Fortschritt der molekularen Diagnostik (Next-Generation-Sequencing) geleistet werden. Sowohl die intra als auch die intertumorale Heterogenität, welche in diesen Arbeiten gezeigt werden konnten, generieren Hypothesen für das limitierte Ansprechen und die Notwendigkeit zielgerichteter wie auch neuer Strategien (7, 8). Das körpereigene Immunsystem kann der Heterogenität durch die Entwicklung humoraler wie auch zellulärer Immunität auf beeindruckende Weise gerecht werden. So zeigen Patientinnen, welche bei Erstdiagnose zur Entwicklung tumor-spezifischer humoraler Antworten in der Lage sind, ein besseres Gesamtüberleben (9, 10). Das Erkennen eines tumorspezifischen Antigens ist zudem Voraussetzung zur Entwicklung einer gerichteten zellulären Immunantwort (11). Dementsprechend konnte der prädiktive wie auch prognostisch günstige Wert einer Infiltration des Tumors durch T-Lymphozyten (TILs) sowohl beim frühen als auch metastasierten TNBC gezeigt werden (12, 13).

Immunogenität

Im Vergleich zu anderen soliden Tumoren, insbesondere denen, die unter dem Einfluss von Kanzerogenen (Tabak, UV-Strahlung) entstanden sind, wurde dem Mammakarzinom lange eine geringe Immunogenität zugeschrieben. Molekulare Erkenntnisse unter Hinzunahme von Multigensignaturen zeichnen jedoch ein ähnlich heterogenes Bild immunologisch aktiver Signalwege, wie es für die proliferationsassoziierten Signalwege anerkannt ist (7).

Jezequel et al. konnten eine Einteilung in 3 Gruppen vornehmen: Neben einer Gruppe mit differentieller Expression von Luminalen Androgen-Rezeptoren (LAR, 22%) wurden eine Subgruppe (basal enriched, high immune response, M1; 33%) mit ausgeprägter Immunantwort und günstigem Mikromilieu sowie eine Subgruppe mit geringerer Immunantwort und tendenziell ungünstigem Mikromilieu identifiziert (basal like, low immune response, M2; 45%) (14). Darüber hinaus zeigt das TNBC immunohistochemisch häufiger intratumorale TILs im Vergleich zu anderen Subtypen. Diese intratumorale Infiltration ist als Folge höherer Frequenzen hochaffiner Neoantigene und deren erfolgreicher Antigenpräsentation zu sehen.

Derzeitiger Stand klinischer Studien

PD-1/PD-L1

PD-1 und sein Ligand PD-L1, welche als Rezeptoren sowohl auf Immunzellen als auch auf Tumorzellen exprimiert werden können, entwickeln bei entsprechender Aktivierung eine immunsuppressive Wirkung auf einer Vielzahl von Ebenen (15). Details der Kinetik und Regulation untereinander sind weiterhin nicht hinreichend verstanden. Eine Blockade von PD-1 oder PD-L1 durch einen monoklonalen Antikörper zeigte bei Patientinnen mit fortgeschrittenem TNBC Ansprechraten von 5-19% (ORR) und blieb damit deutlich hinter höheren Ansprechraten beim Melanom, Lungenkarzinom oder Blasenkarzinom zurück (15-17). Im Unterschied zu bisherigen, konventionellen Therapien und in Analogie zu Studien beim Melanom und Lungenkarzinom zeigten sich jedoch langfristige Remissionen unter Pembrolizumab (Anti-PD-1 mAB) in relativer Häufigkeit (17). Der Einsatz von PD-L1 als Biomarker konnte sich auf Grundlage bisheriger, inkonsistenter Daten nicht durchsetzen. So wurden in allen bisher durchgeführten Studien gute Remissionen bei PD-L1-positiven wie auch PD-L1-negativen Patientinnen berichtet. Ein Zusammenhang zwischen höherer PD-L1-Expression und dem Ansprechen auf die Therapie konnte in früheren Therapielinien beobachtet werden (18). Erste Daten von Atezolizumab, einem PD-L1-gerichteten Immun-Checkpoint-Inhibitor (CI) in Kombination mit nab-Paclitaxel als Erstlinientherapie des metastasierten TNBC bestätigen dies mit ORRs von 41,7% bis 77,8% in der PD-L1-positiven Subgruppe. Zahlreiche weitere Studien zur Erstlinientherapie von nab-Paclitaxel und Pembrolizumab oder Atezolizumab konnten die Rekrutierung beenden und stehen vor der Auswertung. In der neoadjuvanten Situation konnte die pCR-Rate durch die Hinzunahme von Pembrolizumab substantiell verbessert werden (18, 19). Erste Ergebnisse der randomisierten Phase-II-Studie GeparNuevo (NCT02685059), welche die Hinzunahme eines weiteren gegen PD-L1-gerichteten Antikörpers, Durvalumab, zu konventioneller neoadjuvanter Chemotherapie untersucht, werden für Mitte 2018 erwartet (ASCO).

CTLA-4 und andere Immun-Checkpoints

Ein Immun-Checkpoint der ersten Generation, cytotoxic T-Lymphocyte antigen 4 (CTLA-4), wurde aufgrund heterogener präklinischer Daten beim Mammakarzinom nur unzureichend klinisch untersucht. Klinische Studien, welche auf das TNBC fokussieren, sind bisher nicht publiziert. Bereits 2010 wurde die Kombination eines CTLA-4-gerichteten Antikörpers, Tremelimumab, mit Exemestan in einer Phase-I-Studie beim metastasierten luminalen Mammakarzinom, mit einer Krankheitskontrolle von 42% nach 3 Monaten untersucht (20). Eine vielversprechende Hypothese konnte zuletzt in einer neoadjuvanten Pilotstudie mit 19 Patienten generiert werden. Hier wurde ein signifikanter Anstieg der T-Zell-Aktivität und eine klonale Expansion von TILs nach kombinierter Kryoablation und Ipilimumab (Anti-CTLA-4) beschrieben (21). Studien zur Kombination mit anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie auch Kombinationen mit Radiotherapien rekrutieren derzeit, erste Resultate stehen noch aus. Hinzu kommen weitere Immun-Checkpoints wie LAG3, TIM3 oder OX40, welche sich ebenfalls in früher klinischer Testung befinden.

Resistenzmechanismen

Die überwiegende Mehrheit (bis zu 80%) aller Patientinnen mit TNBC zeigt kein initiales Ansprechen auf eine PD-1- oder PD-L1-gerichtete Monotherapie. Vergleichende Untersuchungen dieser Gruppen mit entsprechenden translationalen Fragestellungen und langfristigem Verlauf gibt es bisher nicht. Vor dem Hintergrund von Erkenntnissen aus anderen Entitäten muss jedoch von einer primären Resistenz im Sinne fehlender Immunogenität der Zielläsion (Metastase oder Primärtumor) ausgegangen werden (22). Die Frequenz von Neoepitopen, welche mit hoher Affinität an Zielstrukturen binden (Major Histocompatibility Complex, MHC), ist dabei abhängig von der Frequenz somatischer Mutationen (Tumor mutational burden, TMB). Weiter scheint auch bei einem frühen TNBC, welches durch zahlreiche CD8+ TILs infiltriert wird, eine Dysregulation der „Tumor-Immune-Surveillance“ mit der Folge einer fehlenden T-Zell-Immunantwort in der metastasierten Situation (respektive unterschiedlicher metastasierter Lokalisationen) eher die Regel als die Ausnahme. Darüber hinaus können, unabhängig von Phänotyp und Aktivierungszustand infiltrierender T-Zellen, intrinsische und extrinsische Resistenzmechanismen ineinander greifen und zur gleichen Zeit vorliegen (23). Hier wurden Mechanismen einer adaptiv reduzierten MHC-Antigenpräsentation beschrieben. In einer weiteren Studie des malignen Melanoms konnten Sucker et al. genetische Alterationen identifizieren, welche besonders früh im Krankheitsverlauf angelegt waren und einen Verlust der MHC Klasse I-Expression zur Folge hatten (24). Eine zielgerichtete Hemmung alternativer Signalwege als Ausweg (RAS/MAPK) zeigte in präklinischen Modellen erfolgreich die Reversibilität mit entsprechender Expression von MHC Klasse I + II-Molekülen und konsekutiver Antigenpräsentation (25). Auch eine epigenetische Modulation, hier die Hypomethylierung mittels Guadecitabine, erbrachte eine verbesserte MHC I-Expression und Ausschüttung von Interferonen (26). Weiterhin unklar bleibt die Rolle von PD-L1. Hier ist ein prädominanter Resistenzmechanismus durch konsekutive Expression zumindest in einer Subgruppe denkbar. Neben intrinsischen Mechanismen spielen extrinsische Mechanismen des umgebenden Mikromilieus ebenfalls eine wichtige Rolle. Immunsuppression kann hierbei durch eine Vielzahl negativ-regulativer Zellen (T-regulative Zellen, M2-Makrophagen, MDSCs usw.) mittels Zytokin-Ausschüttung mediiert werden (23).

Neue Strategien – Kombinationen

Zu neuen Studienkonzepten führen derzeit Erkenntnisse zu grundlegenden immunologisch vermittelten Wirkmechanismen klassischer Zytostatika, insbesondere auch derer, die beim TNBC Grundpfeiler der Therapie darstellen. Neben der immunsuppressiven Wirkung von hochdosierten Protokollen, wie sie beim Mammakarzinom keine Anwendung mehr finden, konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von Anthrazyklinen und Taxanen zu einer Zunahme von TILs und damit zur einer Immunogenisierung des Tumors führt (27). Dieser Effekt wird als Folge eines immunogenen Zelltods (ICD) beschrieben und scheint durch eine komplexe Regulation (IFN-Typ I, Calreticulin, ATP, HMGB1) zu einer gerichteten T-Zell-Antwort zu führen, wie sie für eine erfolgreiche Immun-Checkpoint-Blockade notwendig ist (28). Die Kombination von klassischen Zytostatika mit CIs wird derzeit in zahlreichen klinischen Protokollen überprüft. Auch ein sequentieller Einsatz niedrig dosierter immunmodulierender Substanzen (z.B. Cyclophosphamid) kann für Studienkonzepte erwogen werden. In Bezug auf obengenannte Resistenzmechanismen besteht präklinischen Daten zufolge eine hoffnungsvolle Möglichkeit zur synergistischen Kombination zahlreicher anderer, bereits bekannter zielgerichteter Therapien. So erscheint die Prüfung einer Kombination mit PARP-Inhibitoren, aber auch mit epigenetischen Modulatoren oder antiangiogenetischen Substanzen rational und angezeigt (26, 29, 30).

Ausblick

Die Immun-Checkpoint-Blockade des TNBC gegen PD-1 oder PD-L1 konnte einen beeindruckenden und langfristigen klinischen Benefit in einer kleinen Patientengruppe mit präexistenter T-Zell-Antwort zeigen. Ob diese Form der Immuntherapie dem Anspruch für die Mehrheit dieser Patienten gerecht werden kann, wird bereits mit den derzeit rekrutierenden Studien gezeigt werden können. Ziel wird es dabei sein, die Vielzahl primär resistenter Patientinnen einer Therapie zuzuführen, welche zu einer Immunogenisierung führt und den Weg für eine erfolgreiche Immun-Checkpoint-Blockade bereitet. Neben flexiblen klinischen Studienkonzepten zur effizienten klinischen Prüfung neuer Kombinationen wird auch die Identifikation prädiktiver Biomarker über die Implementierung in die Klinik und eine mögliche Zulassung entscheiden.

Interessenkonflikt: C. Fremd erhielt Honorare von Roche and Celgene. A. Schneeweiss erhielt Honorare von Roche, Celgene, Pfizer, AstraZeneca, Novartis and Bristol-Myers Squibb.

ABSTRACT

C. Fremd, A. Schneeweiss, Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg

Blocking the negative regulation of T cells, mediated by immune checkpoints, such as programmed death receptor 1 (PD-1) and its ligand programmed death receptor ligand 1 (PD-L1) achieved impressive clinical success in lung cancer, melanoma and some other solid tumors. However, the vast majority of TNBC patients do not respond to immune checkpoint blockade monotherapy, with objective response rates from 5 to 19%. In contrast to other malignancies harboring higher frequencies of neoantigens, primary resistance forms the predominant obstacle. Thus, the combination of anti PD-L1 treatment with chemotherapy in metastatic breast cancer increased overall response rates up to 78% in the PD-L1 positive subgroup. Here we discuss recent and ongoing translational and clinical stategies to address resistance to immune checkpoint blockade in TNBC patients in order to further improve response rates.

Keywords: Triple-negative breast cancer, immune checkpoint blockade, PD-1, PD-L1, resistance

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Quelle: Journal Onkologie


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