KEYNOTE-042-Studie: Erstlinien-Monotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC und PD-L1-positiven Tumoren (TPS ≥ 1 %)

6. August 2018 | Kategorie: Substanzen

Pembrolizumab zeigte als einziger PD-1-Inhibitor ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben in der Erstlinie beim NSCLC

MSD gab kürzlich die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie KEYNOTE-042 bekannt. Diese untersuchte den PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor Pembrolizumab als Monotherapie in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC) mit oder ohne Plattenepithel-Histologie und ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen. In dieser Studie führte die Monotherapie mit Pembrolizumaba zu einem signifikant verlängerten Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) verglichen mit Platin-basierter Chemotherapie (Carboplatin in Kombination mit Paclitaxel oder Carboplatin in Kombination mit Pemetrexed) bei Patienten mit einen Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 1 %. Das OS wurde gemäß einem präspezifizierten Analyseplan sequenziell untersucht. Dabei zeigte sich eine signifikante Verlängerung des OS bei Patienten mit

  • einem TPS ≥ 50 % (HR: 0,69; 95 %-KI: 0,56-0,85; p=0,0003),
  • einem TPS ≥ 20 % (HR: 0,77; 95 %-KI: 0.64-0,92; p=0,0020)
  • sowie im gesamten Studienkollektiv mit einem TPS ≥ 1 % (HR: 0,81; 95 %KI: 0,71-0,93; p=0,0018).

Diese Ergebnisse wurden am 03. Juni 2018 in einer Plenarsitzung während der Jahrestagung 2018 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt (Abstract #LBA4).

„Im gesamten Studienkollektiv der KEYNOTE-042, d. h. bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC mit einer Tumor-PD-L1 Expression von mindestens 1 %, konnte Pembrolizumab als Erstlinien-Monotherapie das Gesamtüberleben signifikant verlängern. Dies war unabhängig davon, ob eine Plattenepithel-Histologie vorlag oder nicht“, sagte Dr. Gilberto Lopes, Prüfarzt und Associate Director for Global Oncology vom Sylvester Comprehensive Cancer Center an der University of Miami. „Für mich als Arzt, der tagtäglich Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkrebs behandelt, ist es ermutigend, dass nun weitere Daten zum Nutzen von Pembrolizumab in puncto Gesamtüberleben vorliegen. Letzteres ist das oberste Therapieziel für Patienten, bei denen diese lebensbedrohliche Erkrankung neu diagnostiziert wird.“

„Die Daten untermauern weiterhin den positiven Effekt der Pembrolizumab- Behandlung auf das Gesamtüberleben – sowohl als Monotherapie als auch im Kombinationssetting“, sagte Dr. Roger M. Perlmutter, Vorsitzender der Merck Research Laboratories von Merck & Co., Inc., Kenilworth, USA, in Deutschland bekannt als MSD SHARP & DOHME GMBH. „Wir freuen uns darauf, diese Daten bei Zulassungsbehörden weltweit einzureichen, um Pembrolizumab all jenen Patienten zugänglich zu machen, die potenziell davon profitieren könnten.“

KEYNOTE-042: Einschlusskriterien und Studienendpunkte (Abstract #LBA4)

Bei der Studie KEYNOTE-042 handelt es sich um eine internationale, randomisierte, unverblindete Studie der Phase III (ClinicalTrials.gov, NCT02220894). Sie untersuchte Pembrolizumab als Monotherapie im Vergleich zur Standardversorgung mit Platin-basierter Chemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem PD-L1 positivem (TPS ≥ 1 %) NSCLC. Die Patienten wiesen keine EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen auf und hatten zuvor keine systemische Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten.

Der primäre Endpunkt war das OS mit einem TPS ≥ 50 %, ≥ 20 % bzw. ≥ 1 %, der sequenziell untersucht wurde. Sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (Progression-free Survival, PFS) und die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR). Diese Endpunkte wurden ebenfalls sequenziell untersucht.

Ergebnisse zum OS und PFS aus KEYNOTE-042

Im Pembrolizumab-Arm verglichen mit dem Chemotherapie-Arm betrug das mediane OS

  • 20,0 vs. 12,2 Monate bei Patienten mit einem TPS ≥ 50 %,
  • 17,7 vs. 13,0 Monate bei Patienten mit einem TPS ≥ 20 % bzw.
  • 16,7 vs. 12,1 Monate für das gesamte Studienkollektiv mit einem TPS ≥ 1 %.

Eine exploratorische Subgruppen-Analyse bei Patienten mit einem TPS von 149 % ergab für das OS eine HR von 0,92 (95 %-KI: 0,77-1,11). Zum Zeitpunkt der aktuellen Zwischenauswertung verringerte Pembrolizumab Krankheitsprogression oder Tod (PFS) um 19 % im Kollektiv mit hoher PDL1-Expression (TPS ≥ 50 %). Dies war statistisch nicht signifikant (HR: 0,81; 95 %KI: 0,67-0,99; p=0,0170). Gemäß dem präspezifizierten sequenziellen Prüfplan wurde das PFS in den Kollektiven mit einem TPS ≥ 20 % bzw. ≥ 1 % nicht formell weiter untersucht, da eine Überlegenheit für die im Vorfeld angenommene Hypothese nicht erreicht wurde (signifikante Verlängerung des PFS bei Patienten mit einem TPS ≥ 50 %). Auf Empfehlung des externen Datenkontrollkomitee (Data Monitoring Committee, DMC) wird das PFS in einer abschließenden Analyse weiter ausgewertet werden.

Analyse der ORR und DOR in KEYNOTE-042

In der KEYNOTE-042-Studie betrug die ORR im gesamten Studienkollektiv (TPS ≥ 1 %) 27,3 % im Pembrolizumab-Arm gegenüber 26,5 % im Chemotherapie-Arm, was ebenfalls aufgrund des präspezifizierten sequenziellen Prüfplanes nicht formell untersucht wurde. Darüber hinaus belief sich die mediane Ansprechdauer (Duration of Response, DOR) bei Patienten mit einem TPS ≥ 1 % im Pembrolizumab-Arm auf mehr als das Doppelte im Gegensatz zum Chemotherapie-Arm (20,2 Monate [Spanne: 2,1+ bis 31,2+ Monate] vs. 8,3 Monate [Spanne: 1,8+ bis 28,1+ Monate]).

Konsistente Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab

Die Sicherheitsdaten sind konsistent mit bereits veröffentlichten Ergebnissen früherer Studien zu Pembrolizumab, in denen Patienten mit metastasierendem NSCLC behandelt wurden. Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 bis 5 traten bei 17,8 % der Patienten unter Pembrolizumab bzw. bei 41,0 % der Patienten unter Chemotherapie auf. Die häufigsten immunvermittelten unerwünschten Ereignisse jeglicher Schweregrade und aus jeglichem Grund, bei Patienten, die Pembrolizumab erhielten, waren: Hypothyreose (12,1 %), Pneumonitis (8,3 %), Hyperthyreose (6,1 %), schwere Hautreaktionen (2,4 %), Thyreoditis (1,6 %), Hepatitis (1,4 %) und Colitis (1,1 %). Es wurden 13 bzw. 14 behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse verzeichnet, die in der Pembrolizumab- bzw. Chemotherapie-Gruppe zum Tode führten. Darin eingeschlossen ein Todesfall infolge von Pneumonitis im Pembrolizumab-Arm.

Studiendesign KEYNOTE-042-Studie

In der Studie KEYNOTE-042 erhielten 1274 Patienten 1:1 randomisiert Pembrolizumab (200 mg Fixdosis alle drei Wochen) als Monotherapie für bis zu 35 Zyklen oder einer der folgenden Platin-basierten Chemotherapien nach Wahl des Prüfarztes:

  • Carboplatin AUC 5 oder 6 mg/ml/min plus Paclitaxel 200 mg/m2 alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen bei NSCLC-Patienten mit Plattenepithel-Histologie
  • Carboplatin AUC 5 oder 6 mg/ml/min plus Pemetrexed 500 mg/m2 alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen gefolgt von einer optionalen Gabe Pemetrexed 500 mg/m2 bei NSCLC-Patienten ohne Plattenepithel-Histologie.

Über Lungenkrebs

Das Lungenkarzinom entwickelt sich im Lungengewebe – in der Regel ausgehend von den Zellen der Bronchien – und stellt weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache dar. Jedes Jahr sterben mehr Menschen an einem Lungenkarzinom als an Darm-, Brust-, und Prostatakrebs zusammen. Die beiden Hauptarten sind das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC, Non Small Cell Lung Cancer) und das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC, Small Cell Lung Cancer). Das NSCLC stellt mit ca. 85 % aller Fälle die häufigste Art des Lungenkarzinoms dar. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit einem stark fortgeschrittenen, metastasierenden Lungenkarzinom (Stadium IV) wird auf 2 % geschätzt.

a Pembrolizumab ist in Deutschland und Europa bereits für einen Teilbereich der hier geprüften Studienpopulation zugelassen: Als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren mit TPS ≥ 50% ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen.1

Quelle

Fachinformation KEYTRUDA®, Stand März 2018.

Pembrolizumab (KEYTRUDA®)

Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Fähigkeit des Immunsystems verstärkt, Tumorzellen zu entdecken und zu bekämpfen. Pembrolizumab blockiert die Wechselwirkung zwischen PD-1 und dessen Liganden PD-L1 und PD-L2 und aktiviert so die T‑Lymphozyten, wodurch sowohl Tumorzellen als auch gesunde Zellen angegriffen werden können.

Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen angezeigt. Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50 %%) ohne EGFR oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt. Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 1%) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt. Patienten mit EGFR- oder ALK-positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit Pembrolizumab ebenfalls eine auf diese Mutationen zielgerichtete Therapie erhalten haben. Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (HL) bei Erwachsenen nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) und einer Behandlung mit Brentuximab Vedotin (BV), oder nach Versagen einer Behandlung mit BV, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt, angezeigt. Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt. Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind, angezeigt. Pembrolizumab sollte alle 3 Wochen als intravenöse Infusion über 30 Minuten gegeben werden. Die empfohlene Dosis von Pembrolizumab beträgt: 200 mg bei nicht mit Chemotherapie vorbehandeltem NSCLC, bei klassischem HL oder Urothelkarzinom sowie 2 mg/kg Körpergewicht bei mit Chemotherapie vorbehandeltem NSCLC oder bei Melanom.

Das klinische Forschungsprogramm zu Pembrolizumab

MSD verfügt über eines der größten klinischen Forschungsprogramme im Bereich der Immunonkologie. Dieses umfasst derzeit mehr als 700 Studien, die Pembrolizumab bei einer Vielzahl von Krebsarten und Behandlungssettings untersuchen. Das klinische Forschungsprogramm zu Pembrolizumab zielt darauf ab, die Rolle von Pembrolizumab bei verschiedenen Krebserkrankungen zu verstehen. Dabei gilt es auch Faktoren – einschließlich unterschiedlicher Biomarker – zu erforschen, die Aufschluss darüber geben könnten, mit welcher Wahrscheinlichkeit ein Patient von einer Therapie mit Pembrolizumab profitiert.

Wir machen aus Visionen Realität

MSD Immunonkologie hat es sich zur Aufgabe gemacht, wissenschaftliche Innovationen umzusetzen und Menschen mit Krebs zu helfen, indem wir Patienten den Zugang zu unseren Krebsmedikamenten ermöglichen und die Forschung in der Immunonkologie vorantreiben. Unser Fokus liegt auf der immunonkologischen Forschung und wir sind bestrebt, jeden einzelnen Schritt auf dem Weg vom Labor zur Praxis so kurz wie möglich zu halten, um Menschen mit Krebs neue Hoffnung geben zu können.

Weitere Informationen zu unseren zugelassenen Indikationen im Bereich Immunonkologie finden Sie im Internet unter www.keytruda.de

Quelle: MSD


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