KRAS-Wildtyp Pankreaskarzinom: Entdeckung von NRG1-Rearrangement eröffnet neuen zielgerichteten Therapieansatz

11. Juni 2018 | Kategorie: Wissenschaft

Die Entdeckung wachstumsfördernder Genfusionen in Tumoren der Bauchspeicheldrüse eröffnet neue Ansätze für zielgerichtete Therapien – wie Wissenschaftler des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) Dresden und des NCT Heidelberg zeigen konnten. Patienten, deren Tumor KRAS-Wildtyp sind, aber Genfusionen im NRG1-Gen zeigt, könnten vom Einsatz von ERBB-Inhibitoren profitieren, weil ihr Tumor sich über ein aberrantes ERBB-Rezeptor-vermitteltes Signaling auszeichnet.

Pankreaskarzinome sind besonders aggressiv und schwer behandelbar. Rund 18.500 Menschen erkranken in Deutschland jedes Jahr an dieser Krebsart. Zu den häufigsten genetischen Veränderungen bei Bauchspeicheldrüsenkrebs zählen Mutationen im KRAS-Gen, die bewirken, dass die Tumorzellen sich unablässig teilen. Nicht jeder Tumor der Bauchspeicheldrüse trägt jedoch diese Mutation. Ist das KRAS-Gen unverändert, spielen häufig andere Veränderungen der Erbinformation eine wichtige Rolle. Diesen Zusammenhang konnten Wissenschaftler des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) zeigen. Sie fanden in mehreren Fällen Genfusionen: Hierbei war jeweils ein Teil des NRG1-Gens mit dem Teil eines anderen Gens verschmolzen. Anders als KRAS-Mutationen sind Krebszellen, die solche fusionierten Gene enthalten, durch bestimmte Medikamente angreifbar.

Untersucht wurde dies in einer engen Zusammenarbeit von Ärzten und Wissenschaftlern der beiden NCT-Standorte Heidelberg und Dresden anhand detaillierter molekularer Analysen bei einer Gruppe junger Patienten. Die Entschlüsselung des genetischen Codes der Tumoren durch DNA- und RNA-Sequenzierung erfolgte im deutschlandweiten NCT/DKTK MASTER (Molecularly Aided Stratification for Tumor Eradication Research)-Programm.

„Bei 4 der 17 untersuchten Patienten konnten wir anstelle einer KRAS-Mutation eine andere genetische Besonderheit feststellen: Wir fanden bestimmte Genabschnitte, die mit anderen verschmolzen waren“, erklärt Hanno Glimm, geschäftsführender Direktor am NCT Dresden und Leiter der Abteilung für „Translationale Medizinische Onkologie“. Zum Tumorwachstum führen Genfusionen dann, wenn ein normalerweise streng reguliertes wachstumsförderndes Gen mit einem anderen Genabschnitt verschmilzt, der besonders aktiv ist und so die Regulation aufhebt.

„Tumoren der Bauchspeicheldrüse mit KRAS-Mutationen sprechen kaum auf Medikamente an. Dagegen lassen sich Krebszellen mit diesen spezifischen Genfusionen mit zugelassenen Wirkstoffen – Tyrosinkinase-Inhibitoren oder auch Antikörpern – therapeutisch angreifen. Das gibt uns weitere Optionen für die Behandlung dieser Patienten“, erklärt Stefan Fröhling, geschäftsführender Direktor am NCT Heidelberg. Zwei der Patienten konnten entsprechend der genetischen Veränderungen mit zielgerichteten Medikamenten behandelt werden. Bei beiden bildeten sich dadurch die Lebermetastasen zeitweise zurück, zu einem Zeitpunkt, als andere Therapien die Krankheit nicht mehr kontrollieren konnten.

„Wir konnten so zeigen, dass die Behandlung von Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs mit einer auf die individuellen Merkmale des Tumors zugeschnittenen Therapie sinnvoll ist“, sagt Christoph Heining, Leitender Oberarzt der Abteilung für „Translationale Medizinische Onkologie“ am NCT Dresden. Wie eine optimale Therapie mit zielgerichteten Medikamenten aussehen könnte, soll nun in einer Studie an beiden NCT-Standorten genauer ermittelt werden. Für die gezielte Auswahl von Patienten für eine personalisierte Therapie schlagen die Wissenschaftler ein zweistufiges Diagnoseverfahren vor: Zunächst sollen die Patienten dahingehend untersucht werden, ob ihr Tumor die nicht-mutierte Form des KRAS-Gens aufweist. Ist dies der Fall, sollen in einem zweiten Schritt klinisch angreifbare Genfusionen ermittelt werden.

Für ihre Untersuchung wählten die Wissenschaftler gezielt eine Gruppe junger Patienten im Alter zwischen 24 und 49 Jahren aus. Für diese Altersgruppe liegen nur wenige Daten zu den genetischen Grundlagen von Bauchspeicheldrüsenkrebs vor, da diese Tumoren meist bei Männern und Frauen ab 65 Jahren diagnostiziert werden. Vergleichende Analysen an vorhandenem Datenmaterial deuten jedoch darauf hin, dass Genfusionen auch bei älteren Patienten eine wichtige Rolle spielen.

Literatur:
C. Heining, P. Horak, S. Uhrig et al.
NRG1 Fusions in KRAS Wild-type Pancreatic Cancer.
Cancer Discovery; DOI 10.1158/2159-8290.CD-18-0036
http://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2018/05/25/2159-8290.CD-18-0036

Quelle: Nationales Centrum für Tumorerkrankungen


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