Langanhaltender Überlebensvorteil unter Pembrolizumab beim fortgeschrittenen Melanom

25. Juni 2018 | Kategorie: Substanzen

 

Haematologie-info  

Kürzlich wurden Langzeitdaten zur Wirksamkeit der Phase‑III-Studie KEYNOTE-006 und der Melanom-Kohorte der Phase-Ib-Studie KEYNOTE-001 bekannt gegeben. In diesen Studien wird der PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom untersucht. Eine aktuelle Auswertung aus der KEYNOTE-006 belegte anhaltende Wirksamkeitsvorteile bei Patienten, die die 2-jährige Behandlung mit Pembrolizumab abgeschlossen haben. Zudem wurden neue Ergebnisse zum Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) aus beiden Studien vorgestellt, die die Antitumoraktivität bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom bestätigen. Im medianen Follow-up von 20,3 Monaten der KEYNOTE-006-Studie waren nach Abschluss der Pembrolizumab-Therapie 86% der Patienten weiterhin progressionsfrei. Das progressionsfreie Überleben (Progression-free Survival, PFS) war einer der co-primären Endpunkte der Studie. Für den primären Endpunkt OS, lag die 4-Jahres-Rate bei 41,7% in den gepoolten Pembrolizumab-Armen im Vergleich zu 34,1% im Ipilimumab-Arm. Bei nicht vorbehandelten Patienten betrugen die OS-Raten 44,3% in den gepoolten Pembrolizumab-Armen gegenüber 36,4% im Ipilimumab-Arm. In KEYNOTE-001 lag die 5-Jahres-OS-Rate – ein sekundärer Endpunkt der Studie – bei 34% im gesamten Studienkollektiv und bei 41% bei nicht vorbehandelten Patienten. Die Sicherheitsdaten waren konsistent mit bereits veröffentlichten Ergebnissen früherer Studien zu Pembrolizumab, in denen Patienten mit fortgeschrittenem Melanom behandelt wurden. Die Ergebnisse zu KEYNOTE-006 (Abstract #9503) und KEYNOTE-001 (Abstract #9516) wurden am 04. Juni 2018 auf der Jahrestagung 2018 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago vorgestellt.

„Diese Ergebnisse der KEYNOTE-006 und KEYNOTE-001 untermauern weiterhin, dass Pembrolizumab das Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom in der Erstlinie signifikant verlängert – und zwar unabhängig vom BRAF-Mutationsstatus des Tumors“, sagte Scot Ebbinghaus, M.D., Vice President, Clinical Research, der Merck Research Laboratories von Merck & Co., Inc., Kenilworth, USA, in Deutschland bekannt als MSD SHARP & DOHME GMBH. „Darüber hinaus sehen wir in der KEYNOTE-006 anhaltende Wirksamkeitsvorteile für Patienten, die die zweijährige Behandlung mit Pembrolizumab abschließen. Wir freuen uns, Daten zu teilen, welche die Pembrolizumab-Monotherapie als Standardversorgung von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom bekräftigen und zu unserem Ziel beitragen, das Leben von Melanom-Patienten zu verbessern und verlängern.”

„Für Pembrolizumab wurde bereits ein überlegenes Gesamtüberleben gegenüber Ipilimumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom gezeigt. Dies wird nun durch die Vier-Jahres-Daten der KEYNOTE-006-Studie weiter bestärkt“, so Professor Georgina V. Long, Conjoint Medical Director des Melanoma Institute Australia (MIA) und Vorsitzende der Melanoma Medical Oncology and Translational Research im MIA and Royal North Shore Hospital, The University of Sydney, Australien. „Vor allem sehen wir jetzt eine anhaltende Wirksamkeit bei Patienten, die die prüfplangemäße zweijährige Behandlung mit Pembrolizumab abschließen. Zudem zeigt sich eine zusätzliche Antitumoraktivität bei Patienten, die nach der ersten Behandlung mit Pembrolizumab progredient sind und die zweite Behandlung mit Pembrolizumab abschließen.“

„Aktuelle Daten aus der KEYNOTE-001 zeigen einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom“, sagte Omid Hamid, M.D., Chief of Translational Research and Immuno-Oncology und Director of Melanoma Therapeutics, The Angeles Clinic and Research Institute, Los Angeles, USA. „Das Fünf-Jahres-Überleben ist ein echter Meilenstein für Krebspatienten – insbesondere für diejenigen mit metastasierendem Melanom. Gerade deshalb ist die Veröffentlichung dieser neuen Daten so spannend.“

Das langfristige Engagement von MSD für die Behandlung von Melanomerkrankungen umfasst ein breit angelegtes klinisches Entwicklungsprogramm zur Untersuchung von Pembrolizumab als Monotherapie und in Kombination mit anderen neuartigen Mechanismen. Das Programm, das mehr als 4.500 Patienten in 10 von MSD gesponserten klinischen Studien umfasst, untersucht Pembrolizumab in allen Therapiesettings und Erkrankungsstadien.

Studiendesign der KEYNOTE-006 (Abstract #9503)

KEYNOTE-006 ist eine globale, unverblindete, randomisierte Zulassungsstudie der Phase III (ClinicalTrials.gov, NCT01866319). Sie untersucht Pembrolizumab im Vergleich zu Ipilimumab bei Patienten mit inoperablem Melanom (Stadium III oder IV). Die Patienten waren entweder nicht vorbehandelt (Erstlinientherapie) oder hatten zuvor maximal eine systemische Therapie erhalten. Der tumorale BRAF V600 Mutationsstatus wurde bei jedem Patienten überprüft. Eine entsprechende zielgerichtete Vortherapie war nur unter bestimmten Krankheits-bedingten* Umständen indiziert (im Pembrolizumab-Arm erhielten 34% eine Vortherapie mit einem BRAF-/MEK-Inhibitor; im Ipilimumab-Arm wurden 35% vorbehandelt).

Im Rahmen der Studie wurden 834 Patienten einer der folgenden Therapie-Arme zugeteilt: Pembrolizumab 10 mg/kg† alle 3 Wochen, Pembrolizumab 10 mg/kg† alle 2 Wochen oder 4 Zyklen Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen. Die Behandlung wurde bis zum Auftreten einer unzumutbaren Toxizität oder Krankheitsprogression fortgesetzt. Patienten ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate lang behandelt werden. Im Fall einer Krankheitsprogression konnten geeignete Patienten für weitere 12 Monate Pembrolizumab erhalten. Die co-primären Endpunkte waren das PFS und das OS. Zu den sekundären Endpunkten zählten die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR), die Ansprechdauer (Duration of Response, DOR) sowie die Sicherheit. Eine exploratorische Analyse wurde für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Quality of Life, QoL) durchgeführt.

4-Jahres-Überleben in der KEYNOTE-006

Bei einem medianen Follow-up von 45,9 Monaten (Spanne: 0,3-50,0) betrug die 4‑Jahres-OS-Rate 41,7% in den gepoolten Pembrolizumab-Armen (n=556) versus 34,1% im Ipilimumab-Arm (n=278). Die von den Prüfern berichtete ORR belief sich auf 42% bzw. 17%. Die mediane DOR wurde weder für Pembrolizumab (Spanne: 1,0+ bis 46,1+ Monate) noch für Ipilimumab (Spanne: 1.1+ bis 45,6+ Monate) erreicht. Bei 62% der Patienten in den beiden Pembrolizumab-Armen und bei 59% der Patienten des Ipilimumab-Arms dauerte das Ansprechen mehr als 42 Monate.

Bei nicht vorbehandelten Patienten betrugen die 4-Jahres-OS-Raten 44,3% in den gepoolten Pembrolizumab-Armen (n=368) gegenüber 36,4% im Ipilimumab-Arm (n=181). Die von den Prüfern berichtete ORR belief sich auf 47% bzw. 17%. Die mediane DOR wurde weder für Pembrolizumab (Spanne: 1,6+ bis 46,0+ Monate) noch für Ipilimumab (Spanne: 1.1+ bis 42,2+ Monate) erreicht. Bei 65% der Patienten in den Pembrolizumab-Armen und bei 68% der Patienten im Ipilimumab-Arm dauerte das Ansprechen mehr als 42 Monate.

Behandlungsverläufe in der KN006-Studie im Überblick

18,5% (n=103) der Patienten aus den gepoolten Pembrolizumab-Armen (n=556) schlossen die 2-jährige Behandlung mit Pembrolizumab protokollgemäß ab. Bei einem medianen Follow-up von 20,3 Monaten (Spanne: 0,03-24,8) blieben 86% der Patienten (n=89) progressionsfrei. Acht Patienten bekamen als Folgebehandlung erneut Pembrolizumab, davon brachen drei Patienten die Behandlung ab. Unter den acht Patienten wurden ein vollständiges und drei partielle Ansprechen verzeichnet. Drei Patienten hatten eine stabile Erkrankung, und bei einem der 8 Patienten kam es zu einer Krankheitsprogression.

Konsistente Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab aus der KN006-Studie

Die Sicherheitsdaten waren konsistent mit bereits veröffentlichten Ergebnissen früherer Studien zu Pembrolizumab, in denen Patienten mit fortgeschrittenem Melanom behandelt wurden. Bei fünf Patienten trat ein immunvermitteltes unerwünschtes Ereignis unter Pembrolizumab im zweiten Behandlungsverlauf auf. Es gab keine immunvermittelten unerwünschten Ereignisse von Schweregrad 3 bis 4 oder Todesfälle.

Studiendesign der KEYNOTE-001-Studie (Abstract #9516)

Bei KEYNOTE-001 handelt es sich um eine multizentrische, unverblindete Multikohortenstudie der Phase Ib (ClinicalTrials.gov, NCT01295827). Diese Studie untersucht Pembrolizumab bei verschiedenen Krebserkrankungen, darunter auch das fortgeschrittene Melanom bei 655 Patienten. Patienten in den Melanom-Kohorten erhielten 2 mg/kg oder 10 mg/kg† Pembrolizumab alle drei Wochen oder 10 mg/kg** Pembrolizumab alle zwei Wochen bis zum Auftreten einer unzumutbaren Toxizität oder Krankheitsprogression. Als primärer Endpunkt war die bestätigte ORR definiert. Zu den sekundären Endpunkten zählten das PFS, das OS und die DOR.

5-Jahres-Follow-up der KEYNOTE-001

Nach einem medianen Follow-up von 55 Monaten (Spanne: 48-69) verblieben 35 Patienten auf Pembrolizumab-Therapie. Die von den Prüfern berichtete ORR – der primäre Endpunkt der KEYNOTE-001-Studie – betrug 41% im gesamten Studienkollektiv (darunter 16% der Patienten mit vollständigem Ansprechen) und 52% bei den nicht vorbehandelten Patienten (darunter 25% mit vollständigem Ansprechen). Die geschätzte 5-Jahres-OS-Rate lag bei 34% im gesamten Studienkollektiv (n=655) und bei 41% bei den nicht vorbehandelten Patienten (n=151). Das mediane OS betrug im gesamten Studienkollektiv 23,8 Monate (95%-KI: 20,2-30,4) gegenüber 38,6 Monaten (95%-KI, 27,2-n.e.) bei den nicht vorbehandelten Patienten.

8,3 Monate (95%-KI: 5,8-11,1). bzw. 16,9 Monate (95%-KI, 9,3-35,5) betrug das mediane PFS im gesamten Studienkollektiv bzw. bei den nicht vorbehandelten Patienten.

Die mediane DOR wurde nicht erreicht. Dies betraf sowohl alle Patienten, die ein Ansprechen zeigten (Spanne: 1,3+ bis 66,3+ Monate), als auch die nicht vorbehandelten Patienten mit Ansprechen (Spanne: 1,3+ bis 60,8+ Monate). Zum Zeitpunkt des Cutoffs dauerte das Ansprechen bei 73% aller Patienten, die auf die Therapie angesprochen haben und bei 82% der nicht vorbehandelten Patienten mit Ansprechen an. Das längste beobachtete Ansprechen unter allen Patienten dauerte 66 Monate an.

Konsistente Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab aus der KN001-Studie

Die Sicherheitsdaten waren konsistent mit bereits veröffentlichten Ergebnissen früherer Studien zu Pembrolizumab, in denen Patienten mit fortgeschrittenem Melanom behandelt wurden. Nebenwirkungen (Treatment-related Adverse Events, TRAEs) traten bei 86% (n=562) der Patienten auf. Davon hatten 17% Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 bis 4 und bei 8% führten die Nebenwirkungen zum Therapieabbruch. Bei 12% der Patienten kam es zu schwerwiegenden Nebenwirkungen. Darunter befanden sich 5%, die die Therapie abbrachen. Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse und Infusionsreaktionen wurden bei 23% der Patienten berichtet. Die meisten immunvermittelten unerwünschten Ereignisse, einschließlich Hypothyreose und Pneumonitis, waren vom Schweregrad 1 oder 2. Hypothyreose wurde als häufigstes immunvermitteltes unerwünschtes Ereignis berichtet, gefolgt von Pneumonitis, Colitis und Erkrankungen der Haut.

* ein vom Normwert abweichendes Lactat-Dehydrogenase-Level, signifikante Tumor-bedingte Symptome oder eine schnelle Krankheitsprogression, die klinisch nachgewiesen wurden.
** Die empfohlene Dosis gemäß Fachinformation beträgt beim malignen Melanom 2 mg/kg KG alle 3 Wochen (1).

Literatur:
(1) Fachinformation KEYTRUDA®, Stand März 2018.

Quelle: MSD


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