LynparzaTM (Olaparib): Neueste Daten weisen auf Vorteil im Gesamtüberleben bei Patientinnen mit Platin-sensitivem Ovarialkarzinom hin

13. Juni 2016 | Kategorie: Pharmaindustrie

Interimsanalyse bestätigt vielversprechendes Potential von Olaparib

Im Rahmen des Kongresses der American Society of Clinical Oncology (ASCO), Chicago, präsentierte AstraZeneca Ergebnisse einer dritten Interimsanalyse der Studie 19 zu LynparzaTM (Olaparib). Analysiert wurden die Daten von Eierstockkrebs-Patientinnen, die nach einer Platin-basierten Chemotherapie im Rahmen einer Erhaltungstherapie mit dem PARP (Poly-ADP-Ribose-Polymerase) Inhibitor Olaparib behandelt wurden. Die Daten legen positive Auswirkungen der Therapie auf das Gesamtüberleben (overall survival, OS = sekundärer Endpunkt) und eine Reduktion des Sterberisikos für diese Patientinnen nahe. Die zuvor erhobenen Daten zum progressionsfreien Überleben (progression-free survival, PFS = primärer Endpunkt) sowie zum Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprofil des Wirkstoffs werden durch die Ergebnisse der Zwischenauswertung bestätigt. Das Daten-Update belegt erneut das beträchtliche Potential von Olaparib in der Behandlung des Ovarialkarzinoms und untermauert die zentrale Bedeutung zielgerichteter Therapien, die auf der Ebene von DNA-Reparaturmechanismen angreifen.

Die Daten der Studie 19 zeigen, dass das Sterberisiko bei Patientinnen mit BRCA1/2 (Breast Cancer gene) mutiertem Ovarialkarzinom um 38% (HR 0,62, 95% CI 0,41 – 0,94, nominell p=0,02480; 34,9 vs. 30,2 Monate) reduziert werden konnte.1 Bei der vorgestellten Interimsanalyse der Studie 19 handelt es sich bereits um die dritte Zwischenauswertung zum sekundären Endpunkt Gesamtüberleben. Die nominellen p-Werte erreichten dabei nicht das Kriterium für statistische Signifikanz, entsprechend ist der beobachtete Überlebensvorteil deskriptiv zu betrachten. Eine Reihe von Patientinnen profitiert jedoch weiterhin von Olaparib als Erhaltungstherapie, darunter 15% mit BRCA1/2 mutiertem Ovarialkarzinom, die seit mehr als fünf Jahren mit Olaparib behandelt werden.2

„Diese Ergebnisse sind äußerst ermutigend und belegen den bemerkenswerten Effekt von Olaparib in der Behandlung des BRCA mutierten Platin-sensitiven Ovarialkarzinoms“, erklärt Dr. Karl Matussek, Vice President Oncology bei AstraZeneca Deutschland. „Sie zeigen, dass einige der Patientinnen mit Ovarialkarzinom mehr als fünf Jahre von dieser Therapie profitieren können, was in dieser fortgeschrittenen Krankheitssituation sehr bedeutungsvoll ist“, fügt Dr. Matussek hinzu.

Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse der Studie 19 waren 77% der Daten ausgewertet, nach insgesamt mehr als fünf Jahren Nachbeobachtung und weiteren drei Jahren Nachbeobachtung seit der vorherigen Analyse. Zwei Auswertungen zum OS wurden bereits bei 38% Datenreife (HR 0,94, 95% CI 0,63 – 1,39, p=0,75) und bei 58% Datenreife (HR 0,88, 95% CI 0,64 – 1,21, p=0,44) in der Gesamtstudienpopulation durchgeführt.2,3

„Diese Ergebnisse sind ein klarer Beweis für den Stellenwert des Wirkmechanismus von Olaparib. Sie belegen zudem den potentiellen Nutzen von Therapien, die an DNA-Reparaturmechanismen ansetzen“, erläutert Sean Bohen, Executive Vice President, Global Medicines Development and Chief Medical Officer AstraZeneca. „Die Daten bestärken uns darin, das gesamte Potential von Therapien, die an diesen Mechanismen ansetzen in verschiedenen Krebsarten zu untersuchen“, ergänzt Bohen.

Daten bestätigen bisheriges Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Olaparib

Die Interimsanalyse der Studie 19 untermauert bereits zuvor präsentierte Ergebnisse zum PFS, dem primären Endpunkt der Studie. In der Subgruppe der Patientinnen mit BRCA Mutation konnte hier eine signifikante Verlängerung im Vergleich zu Placebo gezeigt werden (HR 0,18, 95% CI 0,10 – 0,31, p<0,0001).2 Unter der Erhaltungstherapie mit Olaparib konnte zudem eine signifikante Verbesserung in der Zeit bis zur ersten Folgetherapie oder bis zum Tod (time to first subsequent therapy or death, TFST) (HR 0,32, 95% CI 0,22 - 0,48, p<0,00001) und in der Zeit bis zur zweiten Folgetherapie oder bis zum Tod (time to second subsequent therapy or death, TSST) (HR 0,41, 95% CI 0,28 - 0,62, p<0,00001) im Vergleich zu Placebo beobachtet werden. Die Daten zum TFTS und TSST decken sich mit bereits zuvor erhobenen Daten.2 Im Rahmen der Zwischenauswertung wurden keine Veränderungen im Nebenwirkungsprofil für Patientinnen beobachtet, die seit der letzten Sicherheitsanalyse mit dem Wirkstoff behandelt wurden. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 25 (18%) von 136 mit Olaparib behandelten Patientinnen und bei 11 (9%) von 128 Patientinnen in der Placebo-Gruppe auf. Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war Darmverschluss (zwei [1%] Patientinnen in der Olaparib-Gruppe und drei [2%] in der Placebo-Gruppe).2 Zu den häufigsten Nebenwirkungen bei Patientinnen, die zwei oder mehr Jahre lang behandelt wurden, gehörten Übelkeit (Olaparib: 24 Patientinnen [75%] vs. Placebo: 2 Patientinnen [40%]), Fatigue (18 [56%] vs. 2 [40%]), Verstopfung (12 [38%] vs. 1 [20%]) und Erbrechen (12 [38%] vs. 0). Diese Langzeit-Sicherheitsdaten sind konsistent mit vorherigen Daten der Studie 19 sowie mit weiteren Studien mit Olaparib als Monotherapie. AstraZeneca: Umfassende Pipeline mit Fokus auf DNA-Reparaturmechanismen

LynparzaTM (Olaparib) ist der Grundstein für AstraZenecas führende Produktlinie potentieller Therapien, die an DNA-Reparaturmechanismen in Krebszellen ansetzen. DNA-Reparaturmechanismen minimieren auf zellularer Ebene Auswirkungen täglicher DNA-Schäden. Es sind zahlreiche Krebsarten bekannt, die Fehler innerhalb dieser Mechanismen aufweisen, was sie hochempfindlich für die Inhibition der verbleibenden funktionierenden DNA-Reparaturmechanismen macht. Ein Ansetzen an diesen Defiziten, um vorzugsweise Krebszellen zu vernichten und gleichzeitig die Auswirkungen auf normale Zellen zu minimieren, birgt das Potential für selektivere, verträglichere Therapien im Gegensatz zu Chemotherapien und könnte das Überleben zahlreicher Krebspatienten verbessern.

AstraZeneca entwickelt eine umfassende Pipeline von Wirkstoffen, die auf molekulare Wege im ganzen System von DNA-Reparaturmechanismen abzielen. Ein umfangreiches Phase-III-Studienprogramm (SOLO), welches Olaparib bei Patientinnen mit BRCA mutiertem Ovarialkarzinom untersucht, wird derzeit durchgeführt. Ebenso laufen zurzeit Phase-II und Phase-III-Studien im Bereich Mamma-, Pankreas- und Prostatakarzinom.4,5,6,7

Weiterführende Informationen

Über Studie 19
Studie 19 war eine Phase-II, randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte, multizentrische Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Olaparib im Vergleich zu Placebo bei Patientinnen mit rezidiviertem, high grade serösem Ovarialkarzinom aus 82 Standorten aus 16 Ländern untersuchte. Die Patientinnen erhielten die Olaparib-Erhaltungstherapie oral mit einer Dosis von 400mg zweimal täglich (Kapseln, hergestellt von AstraZeneca) oder Placebo. Die Therapie wurde, vorausgesetzt, dass Nebenwirkungen kontrollierbar waren, bis zur Krankheitsprogression durchgeführt. Den primären Endpunkt stellte das progressionsfreie Überleben dar. Gesamtüberleben, Sicherheit, Verträglichkeit, TFST und TSST wurden ebenso untersucht.

Über Olaparib
LynparzaTM (Olaparib) ist ein innovativer oraler Inhibitor der Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) und der erste zugelassene Vertreter dieser Klasse. Olaparib nutzt Defekte des DNA-Reparaturmechanismus, um Krebszellen gezielt abzutöten. Mit diesem Wirkmechanismus verfügt Olaparib über das Potenzial, auch bei anderen Tumorarten mit DNA-Reparaturdefekten wirksam zu sein.8

Über Eierstockkrebs
Eierstockkrebs ist die achthäufigste diagnostizierte Krebsart bei Frauen in Deutschland und steht an fünfter Stelle der krebsbedingten Todesursachen bei Frauen, hauptsächlich bedingt durch einen späten Diagnosezeitpunkt, bei dem die Patientinnen bereits eine sehr schlechte Prognose haben. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei ca. 41 Prozent.9

Bei etwa 15 Prozent der Frauen mit Eierstockkrebs liegt eine BRCA Mutation vor, die häufigste Ursache für einen Defekt der Homologen Rekombination (HRD).10 In BRCA mutierten Tumorzellen mit defekter Homologer Rekombination sind die Reparaturwege für Doppelstrangbrüche fehlerhaft, was zur genomischen Instabilität der Zelle und letztlich zum Zelltod führen kann.11

Über AstraZeneca in der Onkologie
Die Onkologie ist ein Therapiebereich, in dem AstraZeneca über eine lange Tradition verfügt. AstraZeneca hat die Vision, Krebspatienten durch ein neues Behandlungs-paradigma zu helfen und dazu beizutragen, dass Krebs eines Tages seinen Schrecken verliert. Bis zum Jahr 2020 will das Unternehmen sechs neue Krebsmedikamente auf den Markt bringen.

Die breit aufgestellte Pipeline des Unternehmens an Medikamenten der nächsten Generation konzentriert sich auf vier wichtige Krankheitsgebiete: Ovarialkarzinom, Lungenkarzinom, Brustkrebs und hämatologische Malignome. Diese werden von vier Hauptplattformen aus angegangen: der Immunonkologie, den zugrunde liegenden genetischen Faktoren von Krebs und Resistenzen, der DNA-Reparatur und durch Antikörper-Wirkstoff-Konjugate.

Über AstraZeneca
Die AstraZeneca GmbH in Wedel/Schleswig-Holstein ist die deutsche Tochtergesellschaft des britisch-schwedischen Pharmaunternehmens AstraZeneca PLC, mit Hauptsitz in Cambridge. AstraZeneca gehört mit einem Konzernumsatz von rund 25 Milliarden USD (2015) weltweit zu den führenden Unternehmen der forschenden Arzneimittelindustrie. Das Unternehmen entwickelt, produziert und vertreibt innovative Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten im Bereich Herz-Kreislauf und Stoffwechsel, Onkologie, Atemwegs-erkrankungen sowie für die Behandlung von Infektions- und Autoimmunkrankheiten. Weitere Informationen finden Sie auf unserer Homepage www.astrazeneca.de.

Quellen:
1 Ledermann J et al. Presented at the American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Chicago; 3-7 June 2016. Abstract verfügbar unter: http://abstract.asco.org/176/AbstView_176_166142.html [Letzter Zugriff: Juni 2016].
2 Ledermann J, Harter P, Gourley C et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15:852-861.
3 Ledermann J, Harter P, Gourley C et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 2012;366:1382-1392.
4 National Institutes of Health. Assessment of the Efficacy and Safety of Olaparib Monotherapy Versus Physicians Choice Chemotherapy in the Treatment of Metastatic Breast Cancer Patients With Germline BRCA1/2 Mutations. (OlympiAD) verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02000622 [Letzter Zugriff: Juni 2016].
5 National Institutes of Health. Olaparib as Adjuvant Treatment in Patients With Germline BRCA Mutated High Risk HER2 Negative Primary Breast Cancer (OlympiA) verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02032823 [Letzter Zugriff: Juni 2016].
6 Mateo J et al. DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2015;373:1697-1708.
7 National Institutes of Health. Efficacy and Safety Study of Olaparib in Combination With Paclitaxel to Treat Advanced Gastric Cancer. Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01924533 [Letzter Zugriff: Juni 2016].
8 Chen, A. 2011. PARP inhibitors: it´s role in treatment of cancer. Chin J Cancer; (30)7, 463-471.
9 Robert Koch-Institut und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (Hrsg). Krebs in Deutschland 2011/2012. 10. Ausgabe. Berlin, 2015.
10 Pal T et.al. Cancer 2005 Dec 15;104(12):2807-2816.
11 Weil MK, Chen A. PARP Inhibitor Treatment in Ovarian and Breast Cancer. Current problems in cancer 2011;35(1):7-50. doi:10.1016/j.currproblcancer.2010.12.002.

Quelle: AstraZeneca


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