Neue Daten zu Kombinationstherapien mit Pembrolizumab (KEYTRUDA®) zeigten klinischen Nutzen beim fortgeschrittenen (Stadium III), nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) und bestätigen das Langzeitüberleben beim metastasierenden NSCLC

29. Juli 2020 | Kategorie: Substanzen

MSD gab kürzlich positive Ergebnisse von zwei Studien aus dem klinischen Forschungsprogramm des Unternehmens zu Lungenkrebs bekannt. Erste Ergebnisse der Phase-II-Studie KEYNOTE-799 zur Untersuchung des PD-1- Inhibitors Pembrolizumab (KEYTRUDA®) mit begleitender Radiochemotherapie zeigten bei therapienaiven Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC) Stadium III eine objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) von 67,0 % in Kohorte A (plattenepitheliales und nicht-plattenepitheliales NSCLC bei Patienten, die Paclitaxel plus Carboplatin erhielten) bzw. 56,6 % in Kohorte B (nichtplattenepitheliales NSCLC bei Patienten, die Cisplatin plus Pemetrexed erhielten). Zusätzlich zeigten neue und aktualisierte Daten der finalen Analyse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie KEYNOTE-189, dass 45,7 % der Patienten mit metastasierendem nicht-plattenepithelialem NSCLC, die mit Pembrolizumab Pressemitteilung plus Chemotherapie behandelt wurden, nach zwei Jahren noch am Leben waren, gegenüber 27,3 % der Patienten, die Chemotherapie allein erhielten.

Erste Daten der KEYNOTE-799-Studie zeigten eine objektive Ansprechrate von 67,0 % bzw. 56,6 % für Pembrolizumab mit begleitender Radiochemotherapie in zwei Kohorten mit fortgeschrittenem (Stadium III) NSCLC.

In der finalen Analyse der KEYNOTE – 189 – Studie reduzierte Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie das Sterberisiko um 44 % gegenüber alleiniger Chemotherapie und zeigte einen anhaltenden Langzeitüberlebensvorteil beim metastasierenden NSCLC nach zwei Jahren.

„Pembrolizumab hat sich aufgrund seiner überzeugenden klinischen Daten zu einer Standardtherapie beim metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom entwickelt. Sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Chemotherapie konnten die Daten einen Überlebensvorteil unter Pembrolizumab zeigen”, sagt Dr. Jonathan Cheng, Vice President, Oncology Clinical Research der Merck Research Laboratories von Merck & Co. in Kenilworth, NJ, USA (in Deutschland: MSD). „Neue Ergebnisse aus der Studie KEYNOTE-799 unterstreichen das Potenzial von Pembrolizumab plus begleitender Radiochemotherapie in früheren Lungenkrebsstadien. Darüber hinaus erweitern die Langzeit-Überlebensdaten der KEYNOTE – 189 – Studie die wissenschaftliche Beweislage für die Kombination aus Pembrolizumab plus Chemotherapie zur Behandlung geeigneter Patienten mit metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom.“

„Bei ca. 20 bis 30 % der Patienten mit nicht resezierbarem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom im Stadium III kommt es nach der anfänglichen Radiochemotherapie zur Progression“, sagt Radioonkologin Prof. Salma K. Jabbour, Vice Chair of Clinical Research am Rutgers Cancer Institute of New Jersey. „Die vielversprechenden Ergebnisse der KEYNOTE-799-Studie zeigen, dass Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie das Potenzial besitzt, einen bedeutenden bislang nicht erfüllten Bedarf zu erfüllen.“ MSD ist führend auf dem Gebiet Lungenkrebs und verfügt über ein umfangreiches klinisches Forschungsprogramm, das Pembrolizumab in Kombination oder als Monotherapie zur Behandlung von Lungenkrebs in allen Stadien und über alle Therapielinien der Erkrankung hinweg evaluiert. Das Programm umfasst über 200 Studien mit mehr als 10.000 Patienten. Neben der KEYNOTE-799-Studie hat MSD die Phase-III-Studie KEYLYNK-012 (ClinicalTrials.gov, NCT04380636) initiiert. In dieser wird Pembrolizumab mit begleitender Radiochemotherapie und anschließender einjähriger Behandlung mit Pembrolizumab allein oder in Kombination mit Olaparib (LYNPARZA®) nach erfolgter Radiochemotherapie bei Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem NSCLC Stadium III untersucht. KEYLYNK-012 ist eine von drei neuen zulassungsrelevanten Phase-III-Studien, die Pembrolizumab in Kombination mit Olaparib zur Behandlung des NSCLC untersuchen. Weitere Studien sind KEYLYNK-006 (Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC; ClinicalTrials.gov, NCT03976323) und KEYLYNK-008 (Patienten mit plattenepithelialem NSCLC; ClinicalTrials.gov, NCT03976362), die Pembrolizumab mit einer Erhaltungstherapie mit Olaparib in der Erstlinienbehandlung des metastasierenden NSCLC untersuchen.

KEYNOTE-799-Studie: Erste Präsentation von Daten beim NSCLC Stadium III (Abstract #9008)

KEYNOTE-799 (ClinicalTrials.gov, NCT03631784) ist eine nicht-randomisierte unverblindete Phase-II-Studie, die 216 nicht vorbehandelte Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem NSCLC Stadium IIIA-C einschließt, um die Wirksamkeit von Pembrolizumab mit begleitender Radiochemotherapie zu untersuchen. Alle Patienten erhielten Pembrolizumab, die Standard – Thorax – Radiotherapie und nach Ermessen des Studienleiters eins von zwei Chemotherapie-Regimen. Kohorte A umfasste Patienten aller NSCLCHistologien, die Paclitaxel plus Carboplatin erhielten. In Kohorte B befanden sich ausschließlich NSCLC-Patienten ohne Plattenepithelhistologie, die mit Cisplatin plus Pemetrexed behandelt wurden. Primäre Endpunkte sind die ORR und die Pneumonitis-Rate vom Schweregrad ≥ 3. Sekundäre Endpunkte sind das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und die Sicherheit.

Bei Patienten der Kohorten A (n = 112) und B (n = 53) mit mindestens 15 – wöchiger Nachbeobachtungszeit zeigte Pembrolizumab mit begleitender Radiochemotherapie eine ORR von 67,0 % (90 %-KI: 58,9 – 74,3) bzw. 56,6 % (90 % – KI: 44,4 – 68,2) für Kohorte A (2,7 % komplettes Ansprechen [complete response, CR]) bzw. Kohorte B (3,8 % CR). Die mediane Ansprechdauer (duration of response, DOR) wurde bei Datenschnitt weder in Kohorte A (Spanne: 1,6+ bis 10,5+) noch in Kohorte B (Spanne: 1,7 + bis 10,5 +) erreicht. Des Weiteren wiesen 91,1 % bzw. 100 % der Patienten in Kohorte A bzw. B ein Ansprechen von 6 Monaten oder länger auf. In Kohorte A betrug die 6-MonatsPFS-Rate 81,4 % und die 6-Monats-OS-Rate 87,2 %. In Kohorte B lagen die 6- Monats – PFS-Rate bei 85,2 % und die 6-Monats-OS-Rate bei 94,8 %.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei den Patienten, die Pembrolizumab mit begleitender Radiochemotherapie erhielten, entsprach den bekannten Toxizitätsprofilen der Radiochemotherapie beim NSCLC Stadium III und der Pembrolizumab-Monotherapie. Eine Pneumonitis jeglicher Ursache vom Schweregrad ≥ 3 wurde bei 8,0 % (n = 9) der Patienten in Kohorte A und bei 5,5 % (n = 4) der Patienten in Kohorte B verzeichnet; in Kohorte A traten vier Todesfälle auf (Pneumonitis vom Grad 5). Die beobachteten Pneumonitis-Raten vom Schweregrad ≥ 3 lagen in dem zu erwartenden Bereich für Immuntherapien in Kombination mit Radiochemotherapie. Die Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse vom Schweregrad 3 bis 5 betrug in Kohorte A 64,3 % (n = 72) und in Kohorte B 41,1 % (n = 30). Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch einer Therapiekomponente führten, traten bei 28,6 % (n = 32) der Patienten in Kohorte A und bei 12,3 % (n = 9) der Patienten in Kohorte B auf.

KEYNOTE-189-Studie: Neue Daten zum Zweijahres-Überleben bei metastasierendem NSCLC (Abstract #9582)

Neue und aktualisierte Daten aus der im Protokoll festgelegten finalen Analyse der KEYNOTE-189-Studie (ClinicalTrials.gov, NCT02578680) zeigen weiterhin, dass Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie gegenüber der alleinigen Chemotherapie einen anhaltenden Vorteil beim Langzeitüberleben nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31,0 Monaten erzielte. In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie KEYNOTE-189 wurde Pembrolizumab in Kombination mit einer Pemetrexed (ALIMTA®)- und Platin (Cisplatin oder Carboplatin)-basierten Chemotherapie als Erstlinienbehandlung beim metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC im Vergleich zur alleinigen Therapie mit Pemetrexed plus Platin bei Patienten ohne genomische EGFRoder ALK-positive Tumoraberrationen untersucht.

Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie senkte gegenüber der alleinigen Chemotherapie das Sterberisiko um 44 % (HR = 0,56 [95 %-KI: 0,46 – 0,69]); das mediane Gesamtüberleben lag bei 22,0 Monaten gegenüber 10,6 Monaten. Die 2 – Jahres-OS-Rate betrug bei Pembrolizumab plus Chemotherapie 45,7 %, gegenüber 27,3 % bei der alleinigen Chemotherapie. Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie halbierte auch das Progressions- oder Sterberisiko- (HR = 0,49 [95 %-KI: 0,41-0,59]) gegenüber der Chemotherapie allein; hier lag das mediane PFS bei 9,0 bzw. 4,9 Monaten. Die 2 – Jahres-PFS-Rate für Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie betrug 22,0 % gegenüber 3,4 % bei Chemotherapie allein. Die ORR für Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie lag bei 48,3 % gegenüber 19,9 % bei der Chemotherapie allein.

Bei den 56 Patienten, die die zweijährige Behandlung mit Pembrolizumab abschlossen, belief sich die ORR auf 85,7 %. Das mediane OS wurde nicht erreicht.

Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab entsprach dem Profil aus früheren Studien bei Patienten mit metastasierendem NSCLC. Unerwünschte Ereignisse der Schweregrade 3 bis 5 wurden bei 72,1 % der Patienten verzeichnet, die Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie erhielten, sowie bei 66,8 % der Patienten unter alleiniger Chemotherapie. Die Studie KEYNOTE-189 wurde in Zusammenarbeit mit Eli Lilly and Company, dem Hersteller von Pemetrexed (ALIMTA®), durchgeführt.

Über Lungenkrebs

Das Lungenkarzinom entwickelt sich im Lungengewebe – in der Regel ausgehend von den Zellen der Bronchien – und stellt weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache dar. Jedes Jahr sterben mehr Menschen an Lungenkrebs als an Darmkrebs und Brustkrebs zusammen. Die beiden Hauptarten sind das nichtkleinzellige Lungenkarzinom (Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC) und das kleinzellige Lungenkarzinom (Small Cell Lung Cancer, SCLC). Das NSCLC stellt mit ca. 85 % die häufigste Art des Lungenkarzinoms dar; auf das SCLC entfallen rund 10 bis 15 % aller Lungenkrebsfälle. Laut des Robert Koch-Instituts (RKI) betrug die relative 5-Jahres-Überlebensrate in Deutschland (2015 / 2016) von Lungenkrebspatienten etwa 21 % bei Frauen und 15 % bei Männern.1

Pembrolizumab (KEYTRUDA®)
Pembrolizumab ist ein PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor, der die Fähigkeit des Immunsystems verstärkt, Tumorzellen zu entdecken und zu bekämpfen. Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Wechselwirkung zwischen PD-1 und dessen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert und so die T-Lymphozyten aktiviert, wodurch sowohl Tumorzellen als auch gesunde Zellen angegriffen werden können.

KEYTRUDA® (Pembrolizumab) ist als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen angezeigt.
KEYTRUDA® (Pembrolizumab) ist in Deutschland als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms im Tumorstadium III mit Lymphknotenbeteiligung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen angezeigt.
KEYTRUDA® (Pembrolizumab) ist als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD – L1 exprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50 %) ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.
KEYTRUDA® (Pembrolizumab) ist in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFRoder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.
KEYTRUDA® (Pembrolizumab) ist in Deutschland in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder nab-Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden plattenepithelialen NSCLC bei Erwachsenen angezeigt.
KEYTRUDA® (Pembrolizumab) ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 1 %) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt. Patienten mit EGFRoder ALK-positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit Pembrolizumab ebenfalls eine auf diese Mutationen zielgerichtete Therapie erhalten haben. KEYTRUDA® (Pembrolizumab) ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (HL) bei Erwachsenen nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) und einer Behandlung mit Brentuximab Vedotin (BV), oder nach Versagen einer Behandlung mit BV, wenn eine auto-SZT nicht infrage kommt, angezeigt. KEYTRUDA® (Pembrolizumab) ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt.
KEYTRUDA® (Pembrolizumab) ist als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind und deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 10 exprimieren, angezeigt. KEYTRUDA® (Pembrolizumab) ist als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder metastasierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region (HNSCC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 50 %) und einem Fortschreiten der Krebserkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt. KEYTRUDA® (Pembrolizumab) ist als Monotherapie oder in Kombination mit Platin- und 5- Fluorouracil (5 – FU)-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden oder nicht resezierbaren rezidivierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region (HNSCC) bei Erwachsenen mit PD – L1-exprimierenden Tumoren (Combined Positive Score [CPS] ≥ 1) angezeigt.
KEYTRUDA® (Pembrolizumab) ist in Kombination mit Axitinib zur Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) bei Erwachsenen angezeigt. Die empfohlene Dosis von Pembrolizumab als Monotherapie beträgt entweder 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen als intravenöse Gabe über 30 Minuten.
Die empfohlene Dosis von KEYTRUDA® (Pembrolizumab) als Teil einer Kombinationstherapie beträgt 200 mg alle 3 Wochen als intravenöse Gabe über 30 Minuten. KEYTRUDA® (Pembrolizumab) muss als intravenöse Infusion über 30 Minuten gegeben werden.
KEYTRUDA® (Pembrolizumab) darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden.
Bei Anwendung in Kombination sind die Fachinformationen der jeweiligen begleitenden Therapeutika zu berücksichtigen.
Bei Gabe von KEYTRUDA® (Pembrolizumab) als Teil einer Kombinationstherapie mit intravenöser Chemotherapie sollte KEYTRUDA® (Pembrolizumab) zuerst gegeben werden.

Das klinische Forschungsprogramm zu Pembrolizumab
MSD verfügt über eines der größten klinischen Forschungsprogramme im Bereich der Immunonkologie. Dieses umfasst derzeit mehr als 1.000 Studien, die Pembrolizumab bei einer Vielzahl von Krebsarten und Behandlungssettings untersuchen. Das klinische Forschungsprogramm zu Pembrolizumab zielt darauf ab, die Rolle von Pembrolizumab bei verschiedenen Krebserkrankungen zu verstehen. Dabei gilt es auch Faktoren – einschließlich unterschiedlicher Biomarker – zu erforschen, die Aufschluss darüber geben könnten, mit welcher Wahrscheinlichkeit ein Patient von einer Therapie mit Pembrolizumab profitieren könnte.

Wir machen aus Visionen Realität
MSD Immunonkologie hat es sich zur Aufgabe gemacht, wissenschaftliche Innovationen umzusetzen und Menschen mit Krebs zu helfen, indem wir Patienten den Zugang zu unseren Krebsmedikamenten ermöglichen und die Forschung in der Immunonkologie vorantreiben. Unser Fokus liegt auf der immunonkologischen Forschung und wir sind bestrebt, jeden einzelnen Schritt auf dem Weg vom Labor zur Praxis so kurz wie möglich zu halten, um Menschen mit Krebs neue Hoffnung geben zu können.

Weitere Informationen zu unseren klinischen Prüfungen im Bereich Onkologie finden Sie im Internet unter www.msd-immunonkologie.de/

Quelle: MSD


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