Neues vom EADO Kongress

11. Dezember 2018 | Kategorie: Substanzen

coBRIM-Studie: Kombination Cotellic® plus Zelboraf® bietet PFS-Vorteil bei Patienten mit erhöhten LDH-Werten

Patienten mit BRAFV600-Mutation-positivem fortgeschrittenem Melanom haben insbesondere bei erhöhtem LDH Wert bei Diagnosestellung eine schlechte Prognose. Wie die auf der diesjährigen EADO-Jahrestagung vorgestellten Daten einer Auswertung von drei zulassungsrelevanten Phase III Studien (coBRIM, Combi-V, Columbus 1) zeigen, profitieren Patienten mit erhöhter LDH-Serumkonzentrationen besonders von einer kombinierten MEK/BRAF-Hemmung mit Cotellic (Cobimetinib) und Zelboraf (Vemurafenib).

Ein erhöhter Laktatdehydrogenase (LDH)-Wert im Serum gilt bei Patienten mit fortgeschrittenem malignem Melanom (Stadium IV) als der relevanteste Parameter für eine schlechte Prognose (1). Die eingesetzten Behandlungsstrategien sollten daher auch bei diesem wichtigen Kollektiv eine zuverlässige Wirksamkeit entfalten.

Eine auf dem diesjährigen Kongress der European Association of Dermato Oncology (EADO) präsentierte Auswertung verglich indirekt die Effektivität von drei verschiedenen zielgerichteten Kombinationsstrategien bei Patienten mit BRAFV600-Mutation-positivem fortgeschrittenem Melanom und erhöhten LDH-Werten (1).

Bei erhöhten LDH-Werten PFS-Risikoreduktion um 43 %

Von den untersuchten Schemata erzielte die Kombination mit den selektiven BRAF- und MEK-Inhibitoren Cobimetinib (60 mg 1 x täglich; Tag 1–21) plus Vemurafenib (960 mg 2 x täglich; Tag 1–28) einen deutlichen Vorteil in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zur Vemurafenib Monotherapie, unabhängig von der Höhe der initialen LDH-Werte (Abb. 1) (1). So verringerte in der Subgruppenanalyse der zulassungsrelevanten coBRIM-Studie die Kombination Cobimetinib/Vemurafenib das Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung bei Patienten mit erhöhtem LDH-Wert (n = 216) um 43 % (HR: 0,57; 95 %-Konfidenzintervall (KI) 0,42 – 0,78). Bei LDH-Konzentrationen im Normbereich (n = 268) lag die Risikoreduktion bei 41 % (HR: 0,59; 95 %-KI 0,43 – 0,81). Damit profitieren Patienten mit prognostisch ungünstigen erhöhten LDH-Werten von der Kombinationstherapie vergleichbar wie das Gesamtkollektiv der coBRIM-Studie, in der sich das Risiko einer Tumorprogression um 42 % reduzieren ließ (HR: 0,58; 95 %-KI 0,46–0,72; p < 0,001) (2). LDH ist ein wichtiger Biomarker

Das Enzym LDH ist mit unterschiedlicher Aktivität im Zytoplasma aller Körperzellen vorhanden und katalysiert die Umsetzung von Pyruvat zu Laktat. Im normalen Gewebe wird LDH unter anaeroben Bedingungen wie bei starker körperlicher Belastung vom Organismus zur Energiegewinnung verwendet. In Tumorzellen erfolgt der Abbau von Pyruvat zu Laktat dagegen auch unter aeroben Bedingungen. Dieser so genannte Warburg-Effekt sowie die vermehrte Freisetzung des zytoplasmatischen Enzyms durch nekrotischen Zellzerfall führen zu einem Anstieg der LDH-Konzentrationen bei Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom (3). Daher gelten erhöhte LDH-Werte als unabhängiger und etablierter Prognosefaktor für ein schlechteres medianes Überleben (1,4) und sind Bestandteil der American Joint Committee on Cancer (AJCC)-Klassifikation des malignen Melanoms im Stadium IV (5).

Abbildung 1: Progressionsfreies Überleben in drei randomisierten Phase III-Studien: Risikoreduktion bei LDH-Werten im Normbereich/erhöhten LDH-Werten (mod. nach 1)

Referenzen

1. Schilling B et al. EADO 2018; Abstract 1800230
2. Ascierto PA et al. Lancet Oncol 2016; 17: 1248-1260
3. Weinstein D et al. J Clin Aesthet Dermatol 2014; 7: 13-24
4. Agarwala SS et al Eur J Cancer 2009; 45: 1807–1814
5. Balch CM et al. J Clin Oncol 2009; 27: 6199–6206

Quelle: Roche

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