New England Journal of Medicine veröffentlicht primäre Analyse von Daten der VISION-Studie für Tepotinib

18. Juni 2020 | Kategorie: Pharmaindustrie

 

Haematologie-info  

bei fortgeschrittenem NSCLC mit METex14-Skipping-Veränderungen

Merck hat heute die Veröffentlichung von aktualisierten Daten der laufenden einarmigen Phase-II-Studie VISION zu Tepotinib* bekanntgegeben.

  • Erstveröffentlichung der primären Analyse belegt robustes und dauerhaftes klinisches Ansprechen bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) mit MET Exon 14 (METex14)-Skipping-Veränderungen; Präsentation der Daten im Rahmen der ASCO 2020
  • Konsistenter klinisch bedeutsamer Nutzen über verschiedene Therapielinien hinweg bei Patienten mit und ohne Hirnmetastasen sowie bei Patienten mit METex14-Skipping nachgewiesen durch Flüssig- oder Gewebebiopsie
  • Erste Therapiebeurteilung von Patienten mit NSCLC und METex14-Skipping-Veränderungen zeigen Aufrechterhaltung der Lebensqualität bei einmal täglicher oraler Verabreichung von Tepotinib

Darmstadt, 29. Mai 2020 — Merck, ein führendes Wissenschafts- und Technologieunternehmen, hat heute die Veröffentlichung von aktualisierten Daten der laufenden einarmigen Phase-II-Studie VISION zu Tepotinib* als Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) mit MET Exon 14 (METex14)-Skipping-Veränderungen im The New England Journal of Medicine (NEJM) bekannt gegeben. Die Ergebnisse der primären Datenanalyse von 99 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 9 Monaten belegen eine konsistente Ansprechrate und dauerhafte Antitumoraktivität über verschiedene Therapielinien hinweg bei Patienten mit durch Flüssigbiopsie (LBx) oder Gewebebiopsie (TBx) nachgewiesenen Genveränderungen. Die Ergebnisse der VISION-Studie wurden auch auf der virtuellen Jahrestagung 2020 der American Society of Clinical Oncology (ASCO20 Virtual Scientific Program) am 29. Mai vorgestellt, einschließlich der Daten der primären Analyse (Abstract-Nr. 9556) sowie sogenannter Patient-Reported Outcomes (PRO) als Therapiebeurteilung der Patienten bezüglich ihrer gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) (Abstract-Nr. 9575). Tepotinib ist als hochselektiver1 oraler MET-Inhibitor konzipiert, der einmal täglich verabreicht wird und die durch Veränderungen im MET-Gen ausgelöste onkogene MET-Rezeptor-Signalkette hemmen soll.

„MET Exon 14-Skipping ist eine wesentliche Treiber-Mutation, jedoch gab es bis vor Kurzem keine zugelassenen Behandlungsoptionen, die auf diese Genveränderung bei NSCLC abzielten“, sagte Dr. Paul K. Paik, leitender Prüfarzt, Leitautor und klinischer Direktor des Thoracic Oncology Service am Memorial Sloan Kettering Cancer Center. „Diese neuen Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung des routinemäßigen Einsatzes von Next-Generation-Sequencing, um METex14-Skipping-Veränderungen zu identifizieren, und belegen die dauerhafte Antitumoraktivität von Tepotinib bei Patienten, die typischerweise fortgeschritteneren Alters sind und deren Krebserkrankungen oft schwerer therapierbar sind.“

Diese neue Analyse der Daten von 99 in die Kohorte A aufgenommenen Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 9 Monaten wurde am 29. Mai vom The New England Journal of Medicine veröffentlicht. Die Ergebnisse belegen eine objektive Ansprechrate (ORR) von 46 % (95-%-KI, 36 – 57) bei Patienten mit entweder per LBx oder TBx nachgewiesenen METex14-Skipping-Veränderungen gemäß Bewertung durch ein unabhängiges Prüfgremium (IRC) bzw. 56 % (95-%-KI, 45 – 66) gemäß Bewertung der Prüfärzte. Die mediane Ansprechdauer (DOR) betrug 11,1 Monate (95-%-KI, 7,2 bis nicht abschätzbar (NE)) bei Patienten mit entweder per LBx oder TBx nachgewiesenen METex14-Skipping-Veränderungen gemäß IRC-Bewertung bzw. 14,0 Monate (95-%-KI, 9,7 – 18,3) gemäß Bewertung der Prüfärzte. Die Ergebnisse waren über verschiedene Therapielinien hinweg sowie bei den mittels LBx oder TBx identifizierten Patienten konsistent. Weitere Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS).

Patienten mit Hirnmetastasen zum Ausgangszeitpunkt der Studie (n = 11) profitierten gleichermaßen von der Behandlung. Bei diesen Patienten betrug die systemische ORR gemäß IRC-Bewertung 55 % (95-%-KI, 23 – 83) mit einer medianen DOR von 9,5 Monaten (95-%-KI, 6,6 – NE) und einem medianen PFS von 10,9 Monaten (95-%-KI, 8,0 – NE).

Die Ergebnisse schließen außerdem die ersten sogenannten Patient-reported Outcomes (PRO) zur Auswirkung der Therapie auf die Lebensqualität von Patienten mit NSCLC und METex14-Skipping-Veränderungen ein. Die Lebensqualität blieb über die Dauer der Behandlung mit Tepotinib erhalten. Atemnotssymptome blieben stabil, während sich Hustensymptome verbesserten. Des Weiteren wurden die ersten longitudinalen Biomarkerdaten unter Behandlung aus Flüssigbiopsieproben berichtet. Sie zeigen eine hohe Konkordanz zwischen dem molekularen Ansprechen frei zirkulierender Tumor-DNA (definiert als METex14-Depletion) und dem klinischen Ansprechen gemäß der Kriterien einer messbaren Erkrankung nach RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).

Insgesamt 152 Patienten sind in die Sicherheitsauswertung einbezogen worden. Davon wurden bei 135 Patienten (89 %) behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (treatment-related adverse events, TRAEs) aller Schweregrade berichtet. TRAEs vom Schweregrad 3 wurden bei 38 Patienten (25 %) berichtet, bei 3 Patienten (2 %) traten TRAEs vom Schweregrad 4 auf. Ein Todesfall wurde vom Prüfarzt als behandlungsbedingt eingestuft. Dabei handelte es sich um einen 79 Jahre alten Patienten mit Ateminsuffizienz und Dyspnoe infolge einer interstitiellen Lungenerkrankung. Als häufigstes TRAE vom Schweregrad ≥ 3 trat peripheres Ödem bei 11 Patienten (7 %) auf. Schwerwiegende TRAEs wurden bei 23 Patienten (15 %) berichtet. TRAEs führten bei 17 Patienten (11 %) zum permanenten Abbruch der Behandlung mit Tepotinib, bei 50 Patienten (33 %) war eine Verringerung der Dosis aufgrund des Auftretens von TRAEs erforderlich. Peripheres Ödem führte als häufigstes TRAE zu einer Dosisreduzierung (25 Patienten, 16 %) oder Dosisunterbrechung (28 Patienten, 18 %); zu einem permanenten Therapieabbruch kam es gelegentlich (7 Patienten, 5 %).

„Mit seinem hochselektiven Wirkmechanismus verfügt Tepotinib über das Potenzial, in der Behandlung und im Leben von Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, deren Tumoren METex14-Skipping-Veränderungen aufweisen, Entscheidendes zu bewirken”, sagte Luciano Rossetti, globaler Leiter der Forschung und Entwicklung im Biopharma-Geschäft von Merck. „Nach der jüngsten Zulassung von Tepotinib in Japan als erste Therapie zur Behandlung von fortgeschrittenem NSCLC mit MET-Gen-Veränderungen unterstreicht die Veröffentlichung dieser Daten unser Engagement, neue Erkenntnisse zu gewinnen und potenzielle Therapieoptionen für diese herausfordernde Tumorart voranzubringen.“

Bei der laufenden Phase-II-Studie VISION (NCT02864992) handelt es sich um eine einarmige, offene Multikohortenstudie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tepotinib als Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit METex14-Skipping-Veränderungen, die mittels LBx und/oder TBx nachgewiesen wurden. Der Einsatz sowohl von LBx wie auch TBx zur Identifizierung der Patienten für die VISION-Studie soll der besseren Patientenauswahl dienen und steht in Einklang mit der Fokussierung des Unternehmens auf die patientenzentrierte Arzneimittelentwicklung.

Mit jährlich 2 Millionen Neuerkrankungen ist Lungenkrebs die häufigste Krebserkrankung weltweit.2 Veränderungen des MET-Signalwegs sind bei verschiedenen Krebsarten zu finden, so auch bei 3 % bis 5 % der Patienten mit NSCLC, und korrelieren mit aggressivem Tumorverhalten und schlechter klinischer Prognose.3-5 NSCLC-Patienten, deren Tumoren METex14-Skipping aufweisen sind tendenziell älter als diejenigen mit NSCLC mit anderen Veränderungen.6 In der Phase-II-Studie VISION besteht die Patientenpopulation im Wesentlichen aus älteren Personen mit einem medianen Alter von 74,0 Jahren und schlechter klinischer Prognose, die für NSCLC mit METex14-Skipping-Veränderungen typisch ist.

Im März 2020 hat das japanische Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales (MHLW) Tepotinib für die Behandlung von Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem oder rezidivierendem NSCLC mit Exon 14 Skipping als MET-Veränderung (METex14) zugelassen. Im September 2019 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) den „Breakthrough Therapy“-Status für Tepotinib zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem NSCLC mit METex14-Skipping-Veränderungen und Krankheitsprogression nach platinbasierter Chemotherapie erteilt. Merck plant, 2020 einen Zulassungsantrag für Tepotinib bei der FDA einzureichen. Tepotinib wird außerdem in der Studie INSIGHT 2 (NCT03940703) in Kombination mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Osimertinib bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit Mutation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) und MET-Amplifikation bei erworbener Resistenz gegen einen vorausgegangenen EGFR-TKI untersucht.

Tepotinib aus der unternehmenseigenen Forschung von Merck ist ein oraler MET-Inhibitor, der die durch Veränderungen im MET-Gen ausgelöste onkogene MET-Rezeptor-Signalkette hemmen soll.

*Tepotinib befindet sich derzeit in der klinischen Prüfung und ist außerhalb Japans in noch keinem anderen Markt zugelassen.

Dr. Paik hat vergütete Beratungsleistungen für Merck erbracht.

Über nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (NSCLC)

Mit weltweit 2 Millionen Neuerkrankungen und 1,7 Millionen Todesfällen pro Jahr ist Lungenkrebs (umfasst Luftröhre, Bronchien und Lunge) die häufigste Krebserkrankung sowie häufigste krebsbedingte Todesursache.2 Veränderungen des MET-Signalwegs einschließlich METex14-(MET-exon-14-)Skipping-Veränderungen und MET-Amplifikationen treten bei 3 bis 5 % der NSCLC-Fälle auf.3-5

Über Tepotinib

Tepotinib ist ein oraler MET-Inhibitor, der die durch Veränderungen im MET-Gen ausgelöste onkogene MET-Rezeptor-Signalkette hemmen soll. Der aus der unternehmenseigenen Forschung von Merck stammende Wirkstoff wurde so konzipiert, dass er einen hochselektiven Wirkmechanismus aufweist mit dem Potenzial, die Therapieergebnisse bei aggressiven Tumoren mit diesen spezifischen Veränderungen und schlechter Prognose zu verbessern. Tepotinib befindet sich derzeit für die Indikation NSCLC in der klinischen Prüfung und ist außerhalb Japans in noch keinem anderen Markt zugelassen. Merck analysiert aktiv die Möglichkeit, Tepotinib in Kombination mit neuartigen Therapien und in anderen Tumorindikationen zu untersuchen.

Literatur

1. Bladt F, et al. Clin Cancer Res 2013;19:2941-2951.

2. Bray F, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018;68(6):394-424. https://doi.org/10.3322/caac.21492 PMID:30207593.

3. Reungwetwattana T, et al. Lung Cancer 2017;103:27-37.

4. Mo HN, et al. Chronic Dis Transl Med 2017;3(3):148-153.

5. Lutterbach B, et al. Cancer Res 2007;67:2081-8.

6. Schrock AB et al. J Thorac Oncol 2016;11(9):1493-1502.

Quelle: Merck, Darmstadt


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