Olaratumab als Erstlinientherapie bei fortgeschrittenen Weichgewebssarkomen in ESMO-Leitlinie 2018 aufgenommen

10. September 2018 | Kategorie: Substanzen

Die neue Leitlinie der European Society for Medical Oncology (ESMO) zur Diagnose und Therapie von Weichgewebs- und viszeralen Sarkomen hat den Einsatz des monoklonalen Antikörpers Olaratumab (Lartruvo®) in Kombination mit Doxorubicin als Option in der Erstlinientherapie fortgeschrittener, nicht kurativ behandelbarer Weichgewebssarkome aufgenommen (1). Basis der Aktualisierung sind die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-Ib/II-Studie JGDG, in der diese Kombination das Gesamtüberleben im Vergleich zur Monotherapie mit Doxorubicin um nahezu ein Jahr verlängerte (2). Nach rund 40 Jahren ist dies das erste Mal, dass eine Substanz eine signifikante Überlebensverlängerung gegenüber dem bisherigen Therapiestandard Doxorubicin in Monotherapie ermöglicht (2).

Therapiestandard bei nicht kurativ behandelbaren, fortgeschrittenen bzw. metastasierten Weichgewebssarkomen (Soft Tissue Sarcoma, STS) war über Jahrzehnte hinweg die Chemotherapie mit Doxorubicin, da andere geprüfte Wirkstoffe keine Überlebensverlängerung gegenüber dem Anthrazyklin zeigten. Die geschätzte 5-Jahres-Prognose der Patienten beträgt beim Vorliegen von Fernmetastasen nur 16% (3). In der 2018 aktualisierten Leitlinie der ESMO wurden nun neben der Monotherapie mit Doxorubicin als Alternativen auch seine jeweiligen Kombinationen mit Ifosfamid oder Olaratumab aufgenommen. Hierbei wird der Kombination von Doxorubicin mit Olaratumab von der Expertengruppe der ESMO hinsichtlich der Wirksamkeit ein wesentlicher klinischer Nutzen („major clinical benefit“) bescheinigt, der auf dem in der JGDG-Studie erreichten Gesamtüberleben von im Median 26,5 Monaten gegenüber 14,7 Monaten mit einer Doxorubicin-Monotherapie beruht. Auch der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seinem Beschluss vom 18. Mai 2017 der zusätzlichen Gabe von Olaratumab einen beträchtlichen Zusatznutzen attestiert (4). Der ESMO-Leitlinie zufolge sollte der Einsatz von Olaratumab nach Erreichen des Toxizitätslimits von Doxorubicin als Monotherapie fortgeführt werden (1).

Olaratumab ermöglicht deutliche Verlängerung des Überlebens

Olaratumab ist ein rekombinanter, humaner, monoklonaler Antikörper, der spezifisch an den PDGFRα-Rezeptor (platelet derived growth factor receptor α) bindet. Hierdurch blockiert er den Rezeptor für die regulären PDGF-Liganden, so dass keine wachstumsfördernden Signale in die Zelle übertragen werden können (5).

In der EU ist Olaratumab in Kombination mit Doxorubicin zur Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem Weichgewebesarkom indiziert, wenn diese nicht für eine kurative Behandlung (Operation oder Strahlentherapie) geeignet sind, und wenn sie zuvor nicht mit Doxorubicin behandelt wurden (5).

Basis dieser Zulassung war die randomisierte Phase-Ib/II-Studie JGDG, die 133 Patienten einschloss, die diese Kriterien erfüllten. Randomisiert erhielten sie entweder die Standardtherapie mit Doxorubicin oder die Kombination aus Doxorubicin und Olaratumab über jeweils maximal acht Zyklen, wobei der Antikörper danach zur Stabilisierung des Therapieerfolgs bis zum Progress weiterhin gegeben werden konnte (2).

Primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das unter der Kombination um 2,5 Monate länger war als unter der Monotherapie (6,6 vs. 4,1 Monate; HR=0,67; p=0,0615), womit das zuvor festgelegte Signifikanzniveau von p=0,2 erfüllt wurde. Im Hinblick auf den sekundären Endpunkt Gesamtüberleben (OS) ermöglichte die Kombination sogar eine Verlängerung um 11,8 Monate (26,5 vs. 14,7 Monate) – eine Reduktion des Sterberisikos gegenüber der Monotherapie um mehr als die Hälfte (HR=0,46; p=0,0003). Hierbei konnte der Nutzen im OS für alle untersuchten Subgruppen gezeigt werden, d. h. er war unabhängig von Histologie, Alter, Performance-Status oder Krankheitsdauer. Zudem wurde die Kombination vergleichsweise gut und ohne Zunahme schwerer Toxizitäten vertragen (2).

In der gegenwärtig laufenden Phase-III-Studie ANNOUNCE wird die Wirksamkeit und Sicherheit von Olaratumab/Doxorubicin vs. Doxorubicin bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem STS nochmals in größerem Maßstab untersucht. Primärer Endpunkt der Studie, die die Kombination als Erstlinienstandard bestätigen soll, ist das Gesamtüberleben.

Literatur:
(1) P.G. Casali, N. Abecassis et al., on behalf of the ESMO Guidelines Committee and EURACAN, Annals of Oncology 2018: 00:1-11.
(2) Ap WD et al.; Lancet 2016;388:488-97.
(3) American Cancer Society. Survival by Stage of Soft Tissue Sarcoma. http://www.cancer.org/cancer/sarcoma-adultsofttissuecancer/detailedguide/sarcoma-adult-soft-tissue-cancer-survival-rates. Letzter Zugriff: 17.8.2018
(4) https://www.g-ba.de/downloads/39-261-2949/2017-05-18_AM-RL-XII_Olaratumab_D-265_BAnz.pdf. Letzter Zugriff: 22.8.2018
(5) Fachinformation Lartruvo®, Stand Januar 2018.

Quelle: Lilly


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