Pembrolizumab + Platin-basierte Chemotherapie: längeres Überleben für Patienten mit metastasiertem Plattenepithelkarzinom-NSCLC

25. Juni 2018 | Kategorie: Im Focus

Die Daten der zweiten Interimsanalyse der Phase-III-Studie KEYNOTE-407, die bei der 54. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt wurden, zeigen die vielversprechende Wirksamkeit des Immun-Checkpoint-Inhibitors (ICI) Pembrolizumab (KEYTRUDA®) in Kombination mit Carboplatin/(nab-)Paclitaxel beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit Plattenepithelkarzinom-Histologie. Die Hinzunahme des PD-1-Inhibitors zur Platin-basierten Chemotherapie verlängerte das Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreie Überleben (PFS) der Patienten signifikant, berichtete Prof. Luis Paz-Ares, Madrid, Spanien, im Rahmen eines Clinical Science Symposiums (1).

In Kombination mit Pemetrexed und Carboplatin verbessert Pembrolizumab die objektive Ansprechrate (ORR), das PFS und OS bei unbehandelten Patienten mit Nicht-Plattenepithel-NSCLC im Vergleich zu Pemetrexed oder Platin alleine unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus, auch die Wirksamkeit von Pembrolizumab als Monotherapie beim Plattenepithel-NSCLC mit hoher PD-L1-Expression (TPS ≥ 50%) wurde bereits gezeigt. Vor diesem Hintergrund war der logische nächste Schritt, die Kombination des ICI mit Chemotherapie auch beim NSCLC mit Plattenepithelkarzinom-Histologie zu testen, erklärte Paz-Ares (1, 2).

Die noch laufende, weltweit durchgeführte, randomisierte und Plazebo-kontrollierte Phase-III-Studie KEYNOTE-407 vergleicht bei 560 therapienaiven Patienten mit metastasierendem Plattenepithelkarzinom-NSCLC die Chemotherapie Carboplatin + Paclitaxel oder nab-Paclitaxel in Kombination mit Pembrolizumab mit der alleinigen Chemotherapie ohne zusätzliche Immuntherapie. Die Patienten müssen sich in einem guten Allgemeinzustand (ECOG PS 0-1) befinden und werden nach Wahl des Taxans (nab-Paclitaxel oder konventionelles Paclitaxel), nach PD-L1-Expression und Herkunftsland (Asien vs. andere Länder) stratifiziert. In einer 1:1-Randomisierung erhielten die Patienten entweder 6 mg/ml/min Carboplatin und 200 mg/m² Paclitaxel alle 3 Wochen oder wöchentlich 100 mg/m² nab-Paclitaxel entweder mit 200 mg Pembrolizumab i.v. alle 3 Wochen oder Placebo-Kochsalzlösung über 4 Zyklen gefolgt von Pembrolizumab oder Plazebo für maximal 31 Zyklen. Es erfolgt ein verblindeter unabhängiger zentraler Review (BICR) nach RECIST 1.1.

Koprimäre Endpunkte sind das PFS nach BICR (blinded independent central review) und das OS in der Intent-to-Treat Population. Zentrale sekundäre Endpunkte sind die ORR und die Dauer des Ansprechens (DOR) nach BICR. Das mediane Follow-up dieser Analyse war 7,8 Monate (Datenschnitt 3. April 2018).

Zum Zeitpunkt der Analyse standen 121/278 Patienten der Immuntherapie-Gruppe noch unter Behandlung im Vergleich zu 72/280 Patienten der Vergleichsgruppe. Der häufigste Grund für den Abbruch der Therapie war in beiden Gruppen Krankheitsprogression.

Unter der Kombination Chemotherapie plus Pembrolizumab lag das mediane OS bei 15,0 Monaten gegenüber 11,3 Monaten in der alleinigen Chemotherapie-Gruppe (HR=0,64; 95%KI: 0,49-0,85; p=0,0008). Der Überlebensvorteil betraf alle vorher definierten Patientensubgruppen und war auch unabhängig vom Ausmaß der PD-L1-Expression der Tumoren (TPS < 1%: HR= 0,61; TPS: 1-49%: HR=0,57; TPS ≥ 50%: HR=0,64). Auch hinsichtlich des medianen PFS zeigte sich ein signifikanter Vorteil für die Patienten, die neben der Chemotherapie auch den ICI erhalten hatten (6,4 Monate vs. 4,8 Monate; HR=0,56; 95%-KI: 0,45-0,70; p<0,0001). Die ORR betrug 57,9% gegenüber 38,4% unter alleiniger Chemotherapie (p=0,0004). In der Immuntherapie-Gruppe sprachen die Patienten auch länger auf die Behandlung an als in der Chemotherapie-Vergleichsgruppe (mediane DOR 7,7 Monate vs. 4,8 Monate) und standen länger unter Therapie (6,3 Monate vs. 4,7 Monate). Unerwünschte Ereignisse ab Grad 3 traten bei 69,8% der Patienten im Kombinationsarm und 68,2% der Patienten im Chemotherapiearm auf, am häufigsten Anämie, Alopezie, Neutropenie, Nausea, Thrombozytopenie und Diarrhoe. In der Pembrolizumab-Gruppe wurden in 10,2% der Fälle immunvermittelte Nebenwirkungen ab Grad 3 dokumentiert, in der Vergleichsgruppe bei 3,2%. Neue Sicherheitssignale wurden nicht beobachtet. Paz-Ares unterstrich, dass die Ergebnisse dieser zweiten Interimsanalyse der KEYNOTE-407-Studie eine deutliche Überlegenheit der Kombinationstherapie aus Pembrolizumab mit Carboplatin/(nab-)Paclitaxel beim Plattenepithelkarzinom-NSCLC gegenüber der alleinigen Chemotherapie zeigen (OS: HR=0,64, PFS: HR=0,56, ORR: p=0,0004) (1). Die neuen Daten bereiten nach Ansicht von Paz-Ares den Weg dafür, die Kombination zukünftig als einen neuen Erstlinien-Behandlungsstandard für das metastasierte Plattenepithelkarzinom-NSCLC einzusetzen – unabhängig von der PD-L1-Expression. Literatur: (1) Paz-Ares LG. Vortrag im Rahmen des Clinical Science Symposiums „Compelling Combinations: Raising the Bar With Immunotherapy“, ASCO 2018, 03. Juni 2018 (2) Paz-Ares LG et al. Phase 3 study of carboplatin-paclitaxel/nab-paclitaxel (Chemo) with or without pembrolizumab (Pembro) for patients (Pts) with metastatic squamous (Squ) non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 105) Quelle: Journal Onkologie (ASCO 2018)


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