Phase-III-Studie KEYNOTE-181: Pembrolizumab (KEYTRUDA®)-Monotherapie zur Zweitlinienbehandlung des fortgeschrittenen Ösophaguskarzinoms oder Karzinoms des ösophagogastralen Übergangs mit PD-L1-Expression

29. Januar 2019 | Kategorie: Substanzen

MSD kündigt die erstmalige Bekanntgabe der Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie KEYNOTE-181 an. Die Studie untersuchte den PD-1 (anti-programmed cell death 1)-Antikörper Pembrolizumab (KEYTRUDA®) als Monotherapie in der Zweitlinienbehandlung des fortgeschrittenen oder metastasierenden Ösophaguskarzinoms oder Karzinoms des ösophagogastralen Übergangs. In dieser Studie erreichte Pembrolizumab einen primären Endpunkt: für Patienten mit Plattenepithelkarzinom oder Adenokarzinom, deren Krebserkrankung nach einer Standardtherapie fortgeschritten war und deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (Combined Positive Score, CPS) ≥ 10 exprimierten, zeigte Pembrolizumab in der Zweitlinientherapie eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) gegenüber Chemotherapie. Das Sterberisiko war unter Pembrolizumab um 31 % reduziert (HR: 0,69; 95 %-KI: 0,52–0,93; p=0,0074) im Vergleich zur Chemotherapie (Paclitaxel, Docetaxel oder Irinotecan). Damit zeigte eine Anti-PD-1-Therapie erstmals einen Überlebensvorteil für diese Patientenpopulation. Das OS wurde auch bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom und in der gesamten Intention-to-treat (ITT)-Studienpopulation untersucht. Für diese Patientengruppen konnte hinsichtlich des primären Endpunktes OS, trotz eines Trends zu numerischer Überlegenheit, keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen der Studie ermittelt werden. Die Ergebnisse wurden ebenso wie andere Studienergebnisse am Donnerstag, den 17. Januar, im Rahmen eines Vortrags auf dem Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI) 2019 in San Francisco vorgestellt.

  • Sterberisiko unter Pembrolizumab um 31 % reduziert im Vergleich zur Chemotherapie
  • Die Ergebnisse der KEYNOTE-181-Studie wurden auf dem Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI) 2019 vorgestellt

„Die Prognose für Patienten mit der Diagnose Ösophaguskarzinom ist schlecht. Für Betroffene mit einer fortgeschrittenen Erkrankung gibt es keine etablierte Standardversorgung. Dies unterstreicht den Bedarf an verbesserten Therapien in der Zweitlinie“, sagte Dr. Takashi Kojima, Professor am Department of Gastroenterology and Gastrointestinal Oncology im National Cancer Center Hospital East in Kashiwa, Japan. „Die signifikante Verbesserung beim Gesamtüberleben, die bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom oder Adenokarzinom, deren Tumoren PD-L1 mit einem CPS von 10 oder mehr exprimierten, unter Pembrolizumab beobachtet wurde, stellt einen wichtigen wissenschaftlichen Fortschritt dar und hat das Potenzial, Patienten zu nutzen, für die derzeit nur begrenzt Behandlungsmöglichkeiten existieren.“

„Das Ösophaguskarzinom schreitet häufig aggressiv fort. Daher ermutigen uns diese Ergebnisse beim Gesamtüberleben für Pembrolizumab als Monotherapie bei vorbehandelten Patienten“, so Dr. Roy Baynes, Senior Vice President und Leiter Global Clinical Development, Chief Medical Officer, Merck Research Laboratories von Merck & Co., Inc., Kenilworth, USA, in Deutschland bekannt als MSD SHARP & DOHME GMBH. „MSD engagiert sich, den klinischen Nutzen von Pembrolizumab bei einer Reihe von Krebserkrankungen des Magen-Darm-Trakts, einschließlich Ösophaguskarzinom, zu verstehen. Wir freuen uns darauf, neben anderen neuen Daten zu Pembrolizumab und aus unserem breit angelegten Onkologieportfolio, auch unsere neuesten Erkenntnisse aus der klinischen Forschung zu gastrointestinalen Krebserkrankungen auf dem ASCO GI bekannt zu geben.”
Die Daten aus der KEYNOTE-181-Studie werden bei der US-amerikanischen Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) und anderen Zulassungsbehörden zur Überprüfung eingereicht.
MSD untersucht Pembrolizumab weiterhin in verschiedenen Settings und Stadien von Krebserkrankungen des Magen-Darm-Trakts – einschließlich Magen-, Leberzell- und Speiseröhrenkrebs – mit einem breit angelegten klinischen Programm. Dieses umfasst mehr als 9.000 Patienten in 65 Studien mit Pembrolizumab darunter 7.000 Patienten in 35 Studien initiiert von MSD. Die klinische Phase-III-Studie KEYNOTE-590 untersucht Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie für die Behandlung des Ösophaguskarzinoms in der Erstlinie. Diese dauert noch an.

Studiendaten der KEYNOTE-181-Studie

Die randomisierte, unverblindete Phase-III-Studie KEYNOTE-181 (ClinicalTrials.gov, NCT02564263) untersucht Pembrolizumab als Monotherapie im Vergleich zur Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierendem Adenokarzinom oder Plattenepithelkarzinom des Ösophagus oder Siewert-Typ I-Adenokarzinom des ösophagogastralen Übergangs, bei denen ein Progress der Krebserkrankung nach einer Standard-Erstlinientherapie festgestellt wurde. Der primäre Endpunkt der Studie ist das Gesamtüberleben (OS) – ausgewertet bei allen Patienten sowie bei Patienten mit PD-L1 CPS ≥ 10 und bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom. Sekundäre Endpunkte der Studie sind das progressionsfreie Überleben (Progression-free Survival, PFS), die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) und die Sicherheit/Verträglichkeit.
In der Studie wurden insgesamt 628 Patienten 1:1 randomisiert um entweder Pembrolizumab (200 mg als fixe Dosis alle drei Wochen als intravenöse Infusion) oder eine vom Prüfarzt bestimmte Chemotherapie (Docetaxel 75mg/m2 an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus, Paclitaxel 80-100mg/m2 an Tag 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus oder Irinotecan 80 mg/m2 an Tag 1 jedes 14-Tage-Zyklus; alle per intravenöser Infusion verabreicht) zu erhalten. Von diesen 628 Patienten hatten 401 ein Plattenepithelkarzinom und 222 eine Tumor-PD-L1-Expression mit einem CPS≥10. Das mediane Follow-up der Studie betrug 7,1 Monate für die Pembrolizumab-Monotherapie und 6,9 Monate für die Chemotherapie.

Für Patienten deren Tumoren PD-L1 mit einem CPS ≥ 10 exprimierten (n = 222/628), betrug das mediane OS 9,3 Monate (95 %-KI: 6,6-12,5) unter Pembrolizumab verglichen mit 6,7 Monaten unter Chemotherapie (95 %-KI: 5,1-8,2). Die geschätzte 12-Monats-OS-Rate lag in dieser Patientengruppen bei 43 % im Pembrolizumab-Arm und bei 20 % im Chemotherapie-Arm.

Patienten mit Plattenepithelkarzinom (n = 401/628) zeigten eine klinisch bedeutsame Verbesserung des OS unter Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie. Eine statistische Signifikanz gemäß des präspezifizierten statistischen Plans wurde jedoch nicht erreicht (HR: 0,78; 95 %-KI: 0,63-0,96; p = 0,0095). Das mediane OS betrug für diese Patienten 8,2 Monate im Pembrolizumab-Arm (95 %-KI: 6,7-10,3) gegenüber 7,1 Monaten im Chemotherapie-Arm (95 %-KI: 6,1-8,2).

Für das OS im Gesamtkollektiv der KEYNOTE-181-Studie (ITT-Population; n = 628) konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen festgestellt werden (HR: 0,89; 95 %-KI: 0,75-1,05; p = 0,0560). In beiden Behandlungsarmen betrug das mediane OS 7,1 Monate. Da das OS in der gesamten ITT-Studienpopulation nicht erreicht wurde, wurden die sekundären Endpunkte PFS und ORR gemäß dem präspezifizierten statistischen Analyseplan nicht formal getestet.

Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab in der KEYNOTE-181-Studie entsprach den Ergebnissen früherer Studien bei Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (Treatment-related Adverse Events, TRAE) traten bei 64,3 % der Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 86,1 % unter Chemotherapie auf. Die häufigsten Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von mindestens 5 % in der Pembrolizumab-Gruppe waren Fatigue (11,8 %), Hypothyreose (10,5 %), verminderter Appetit (8,6 %), Asthenie (7,0 %), Übelkeit (7,0 %) und Durchfall (5.4 %). Nebenwirkungen der Schweregrade 3 bis 5 traten bei 57 Patienten (18,2%) unter Pembrolizumab und bei 121 Patienten (40,9 %) unter Chemotherapie auf. In jeder Gruppe wurden fünf therapiebedingte Todesfälle verzeichnet.

Über das Ösophaguskarzinom (Speiseröhrenkrebs)

Speiseröhrenkrebs, eine besonders schwer zu behandelnde Krebsart, entsteht in der inneren Schicht (Mukosa) der Speiseröhre und wächst nach außen. Es gibt zwei Hauptarten von Speiseröhrenkrebs: das Plattenepithelkarzinom und das Adenokarzinom. In Deutschland wurden im Jahr 2014 5.370 Krebsneuerkrankungen beim Mann und 1.560 bei der Frau diagnostiziert. 4.107 Männer und 1.236 Frauen starben 2014 in Deutschland an Speiseröhrenkrebs. Für das Jahr 2018 prognostizieren die Experten des Krebsregisters die Inzidenz für Neuerkrankungen in Deutschland auf 5.700 unter Männern und auf etwa 1.700 unter Frauen.1 Weltweit lagen die geschätzten Zahlen für Neuerkrankungen im Jahr 2018 bei über 572.000 Menschen und etwa 508.000 Patienten starben infolge dieser Erkrankung.

Quellen

1. Robert Koch-Institut. Krebs in Deutschland für 2013/2014. 11. Ausgabe. Robert Koch-Institut (Hrsg) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (Hrsg). Berlin, 2017. doi:10.17886/rkipubl-2017-007.

Pembrolizumab (KEYTRUDA®)
Pembrolizumab ist ein PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor,der die Fähigkeit des Immunsystems verstärkt, Tumorzellen zu entdecken und zu bekämpfen. Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Wechselwirkung zwischen PD-1 und dessen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert und so die T-Lymphozyten aktiviert, wodurch sowohl Tumorzellen als auch gesunde Zellen angegriffen werden können.

Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms im Tumorstadium III mit Lymphknotenbeteiligung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50 %) ohne EGFR oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Kombinationstherapie mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-plattenepithelialen NSCLC ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt. Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 1 %) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt. Patienten mit EGFR- oder ALK-positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit Pembrolizumab ebenfalls eine auf diese Mutationen zielgerichtete Therapie erhalten haben. Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (HL) bei Erwachsenen nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) und einer Behandlung mit Brentuximab Vedotin (BV), oder nach Versagen einer Behandlung mit BV, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt, angezeigt. Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind und deren Tumoren PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) ≥ 10 exprimieren, angezeigt.
Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder metastasierenden Plattenepithelkarzinoms der Kopf-Hals-Region (HNSCC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 50 %) und einem Fortschreiten der Krebserkrankung während oder nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt. Die empfohlene Dosis von Pembrolizumab beträgt 200 mg zur intravenösen Gabe über 30 Minuten alle 3 Wochen.

Das klinische Forschungsprogramm zu Pembrolizumab
MSD verfügt über eines der größten klinischen Forschungsprogramme im Bereich der Immunonkologie. Dieses umfasst derzeit mehr als 900 Studien, die Pembrolizumab bei einer Vielzahl von Krebsarten und Behandlungssettings untersuchen. Das klinische Forschungsprogramm zu Pembrolizumab zielt darauf ab, die Rolle von Pembrolizumab bei verschiedenen Krebserkrankungen zu verstehen. Dabei gilt es auch Faktoren – einschließlich unterschiedlicher Biomarker – zu erforschen, die Aufschluss darüber geben könnten, mit welcher Wahrscheinlichkeit ein Patient von einer Therapie mit Pembrolizumab profitiert.

Wir machen aus Visionen Realität

MSD Immunonkologie hat es sich zur Aufgabe gemacht, wissenschaftliche Innovationen umzusetzen und Menschen mit Krebs zu helfen, indem wir Patienten den Zugang zu unseren Krebsmedikamenten ermöglichen und die Forschung in der Immunonkologie vorantreiben. Unser Fokus liegt auf der immunonkologischen Forschung und wir sind bestrebt, jeden einzelnen Schritt auf dem Weg vom Labor zur Praxis so kurz wie möglich zu halten, um Menschen mit Krebs neue Hoffnung geben zu können.

Weitere Informationen zu unseren klinischen Prüfungen im Bereich Onkologie finden Sie im Internet unter www.msd-immunonkologie.de/.

Quelle: MSD


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