Phase-III-Studie KEYNOTE-407: Erstlinientherapie mit Pembrolizumab plus Chemotherapie bei Patienten mit metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom mit Plattenepithel-Histologie

13. August 2018 | Kategorie: Substanzen

 

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Pembrolizumab-Kombinationstherapie verlängerte signifikant das Gesamtüberleben gegenüber alleiniger Chemotherapie das Gesamtüberleben unabhängig von der Tumor-PD-L1-Expression

MSD gab kürzlich die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie KEYNOTE-407 bekannt. Diese untersuchte den PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor PembrolizumabA in Kombination mit Carboplatin-Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel als Erstlinientherapie von Patienten mit metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom mit Plattenepithel-Histologie (Squamous Non Small Cell Lung Cancer, sNSCLC). Die Kombination von Pembrolizumab und Chemotherapie führte in dieser Studie zu einem signifikant verlängerten Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und einem um 36 % verringerten Sterberisiko gegenüber alleiniger Chemotherapie (HR: 0,64; 95 %-KI: 0,49-0,85; p = 0,0008). Dies ist das erste Mal, dass die Kombination eines PD-1-Inhibitors mit einer Chemotherapie als Erstlinientherapie das Gesamtüberleben von Patienten mit sNSCLC signifikant verlängerte. Damit zeigte Pembrolizumab bereits in der fünften Studie einen Überlebensvorteil beim fortgeschrittenen NSCLC. Diese Ergebnisse wurden am 03. Juni 2018 im Rahmen eines mündlichen Vortrags auf der Jahrestagung 2018 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt (Abstract #105).

In präspezifizierten explorativen Analysen wurde ein Überlebensvorteil der Pembrolizumab-Kombinationstherapie unabhängig von der Tumor-PD-L1-Expression, gemäß der drei festgelegten PD-L1-Kategorien, beobachtet:

  • Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren (HR: 0,61; 95 %-KI: 0,38-0,98),
  • Patienten mit PD-L1 exprimierenden Tumoren, die einen Tumor Proportion Score (TPSB) von 1-49 % aufwiesen (HR: 0,57; 95 %-KI: 0,36-0,90) und
  • Patienten mit Tumoren mit einer hohen PD-L1-Expression (TPS ≥ 50 %) (HR: 0,64; 95 %-KI: 0,37-1,10).

Die Pembrolizumab-Kombinationstherapie erzielte zudem ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival, PFS): Das Risiko für einen Progress oder Versterben wurde für Patienten, die Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie erhielten, nahezu halbiert, verglichen mit Patienten unter alleiniger Chemotherapie (HR: 0,56; 95 %-KI: 0,45-0,70; p < 0,0001). Ein verlängertes PFS unter Kombinationstherapie zeigte sich ebenfalls in allen vordefinierten PD-L1-Kategorien:

  • Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren (HR: 0,68; 95 %-KI: 0,47-0,98),
  • Patienten mit PD-L1 exprimierenden Tumoren, die einen TPS von 1-49 % (HR: 0,56; 95 %-KI: 0,39-0,80) und Patienten deren Tumoren eine hohen PD-L1-Expression (TPS ≥ 50 %) aufwiesen (HR: 0,37; 95 %-KI: 0,24-0,58).

„Das metastasierende nicht-kleinzellige Lungenkarzinom mit Plattenepithel-Histologie ist eine schwierig zu behandelnde Art von Lungenkrebs“, so Dr. Luis Paz-Ares, Prüfarzt und Professor für Medizin am Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid. „In der KEYNOTE-407-Studie verlängerte die Erstlinientherapie mit Pembrolizumab in Kombination mit konventioneller Chemotherapie bei diesen Patienten das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben signifikant – unabhängig von der Tumor-PD-L1-Expression.“

„Pembrolizumab bietet eine Basis für die Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom“, sagte Dr. Roger M. Perlmutter, Vorsitzender der Merck Research Laboratories von Merck & Co., Inc., Kenilworth, USA, in Deutschland bekannt als MSD SHARP & DOHME GMBH. „MSD freut sich, neue Daten zur Erstlinientherapie aus der KEYNOTE-407-Studie auf der ASCO Jahrestagung 2018 bekannt zu geben. Sie zeigen einen Überlebensvorteil für Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie gegenüber der alleinigen Chemotherapie bei Patienten mit metastasierenden NSCLC mit Plattenepithel-Histologie.“

Die Daten aus der KEYNOTE-407-Studie wurden bei der US-amerikanischen Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) zur Überprüfung eingereicht.

KEYNOTE-407: Einschlusskriterien und Endpunkte (Abstract #105)

Die KEYNOTE-407-Studie (ClinicalTrials.gov, NCT 02775435) ist eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie der Phase III. Sie untersuchte Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin-Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel im Vergleich zur alleinigen Gabe von Carboplatin-Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel. Insgesamt wurden 559 Patienten mit metastasierendem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs mit Plattenepithel-Histologie eingeschlossen. Die Patienten hatten zuvor keine systemische Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten. Die co-primären Endpunkte waren das OS und das PFS. Zu den sekundären Endpunkten zählten die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) und die Ansprechdauer.

Ergebnisse zum OS, PFS und ORR

In dieser Studie betrug das mediane OS 15,9 Monate im Pembrolizumab-Kombinationsarm (95 %-KI: 13,2 – nicht schätzbar) – in der Gruppe mit alleiniger Chemotherapie belief es sich auf 11,3 Monate (95 %-KI: 9,5-14,8). Insgesamt 42,8 % der Patienten (n = 89), die randomisiert der Gruppe mit alleiniger Chemotherapie zugeordnet worden waren, setzten diese ab und wurden anschließend mit einer Anti-PD-1- oder PD-L1-Therapie behandelt. Davon erhielten 75 Patienten eine Pembrolizumab-Monotherapie im Rahmen des Studien-Crossovers. Verbesserungen beim OS wurden nicht nur in den Subgruppen, basierend auf der Höhe der Tumor-PD-L1-Expression, beobachtet, sondern auch in allen anderen ausgewerteten Patienten-Subgruppen, wie Alter, Geschlecht, ECOGC-Performancestatus, geographische Region und Art der verordneten Taxan-Therapie (Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel). In der KEYNOTE-407-Studie betrug das mediane PFS 6,4 Monate für die Pembrolizumab-Kombination (95 %-KI: 6,2-8,3) gegenüber 4,8 Monaten für Chemotherapie allein (95 %-KI: 4,3-5,7).

Die erste Interimsanalyse für Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel zeigte eine ORR von 58,4 % (95 %-KI: 48,2-68,1 %) verglichen mit 35,0 % (95 %-KI: 25,8-45,0 %) für Chemotherapie allein (p = 0,0004). Die zweite Zwischenauswertung, die am 03. Juni 2018 veröffentlicht wurde, umfasste auch Ergebnisse für das OS und das PFS. Die ORR-Ergebnisse waren mit der ersten Zwischenauswertung vergleichbar. Hier ergab die Alpha-kontrollierte ORR-Analyse 57,9 % (95 %-KI: 51,9-63,8 %) in der Pembrolizumab-Kombinationsgruppe im Vergleich zu 38,4 % (95 %-KI: 32,7-44,4 %) in der Chemotherapie-Gruppe. Bei Patienten im Pembrolizumab-Kombinationsarm betrug die mediane Ansprechdauer 7,7 Monate (Spanne: 1,1+ bis 14,7+ Monate) versus 4,8 Monate in der Kontrollgruppe (Spanne: 1,3+ bis 15,8+ Monate).

Konsistente Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab

Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie entsprach den Ergebnissen früherer Studien bei Patienten mit metastasierendem NSCLC. Neue Sicherheitssignale wurden nicht ermittelt. Unerwünschte Ereignisse jeglicher Ursache vom Schweregrad 3 bis 5 traten bei 69,8 % der Patienten unter Pembrolizumab plus Carboplatin und Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel auf bzw. bei 68,2 % der Patienten, die Chemotherapie allein erhielten. Unerwünschte Ereignisse jeglicher Schweregrade sowie jeglicher Ursache, die mit einer Inzidenz ≥ 20 % in der Pembrolizumab-Kombinationsgruppe auftraten, waren: Anämie (53,2 %), Alopezie (46,0 %), Neutropenie (37,8 %), Übelkeit (35,6 %), Thrombozytopenie (30,6 %), Durchfall (29,9 %), verminderter Appetit (24,5 %), Obstipation (23,0 %), Fatigue (22,7 %), Asthenie (21,6 %), Arthralgie (20,5 %) und periphere Neuropathie (20,5 %). Die häufigsten immunvermittelten unerwünschten Ereignisse jeglicher Schweregrade bei Patienten der Pembrolizumab-Kombinationsgruppe waren: Hypothyreose (7,9 %), Hyperthyreose (7,2 %), Pneumonitis (6,5 %), Colitis (2,5 %), Hepatitis (1,8 %), schwere Hautreaktionen (1,8 %), Hypophysitis (1,1 %), Thyreoditis (1,1 %) und Nephritis (0,7 %). In der Gruppe, die die Pembrolizumab-Kombinationstherapie erhielt, wurden 10 therapiebedingte Todesfälle verzeichnet versus 6 unter alleiniger Chemotherapie. In jeder Gruppe kam es zu einem Todesfall infolge von Pneumonitis.

Studiendesign KEYNOTE-407

In Studie KEYNOTE-407 wurden 559 Patienten 1:1 randomisiert einer von zwei Behandlungsgruppen zugeordnet. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, dem Auftreten unzumutbarer Toxizität, gemäß der Entscheidung des Arztes oder bis zum Widerruf der Einwilligung durch den Patienten fortgesetzt. Die Patienten wurden wie folgt behandelt:

  • Pembrolizumab (200 mg Fixdosis alle 3 Wochen) plus Carboplatin AUC 6 mg/ml/min alle 3 Wochen und Paclitaxel 200 mg/m2 alle 3 Wochen oder Nab-Paclitaxel 100 mg/m2 einmal wöchentlich für 4 Zyklen, gefolgt von Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen für bis zu 31 Zyklen, oder
  • Placebo-Kochsalzlösung alle 3 Wochen plus Carboplatin AUC 6 mg/ml/min alle 3 Wochen und Paclitaxel 200 mg/m2 alle 3 Wochen oder Nab-Paclitaxel 100 mg/m2 einmal wöchentlich für 4 Zyklen, gefolgt von Placebo-Kochsalzlösung alle 3 Wochen für bis zu 31 Zyklen. Bei geeigneten Patienten aus der Kontrollgruppe, bei denen es zu einer Krankheitsprogression kam, die durch eine zentrale, unabhängige Überprüfung bestätigt wurde, durfte die Behandlungszuordnung entblindet werden. Diese Patienten konnten dann im Crossover-Verfahren Pembrolizumab unverblindet erhalten.

Über Lungenkrebs

Das Lungenkarzinom entwickelt sich im Lungengewebe – in der Regel ausgehend von den Zellen der Bronchien – und stellt weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache dar. Jedes Jahr sterben mehr Menschen an einem Lungenkarzinom als an Darm-, Brust-, und Prostatakrebs zusammen. Die beiden Hauptarten sind das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC, Non Small Cell Lung Cancer) und das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC, Small Cell Lung Cancer). Das NSCLC stellt mit ca. 85 % aller Fälle die häufigste Art des Lungenkarzinoms dar. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit einem stark fortgeschrittenen, metastasierenden Lungenkarzinom (Stadium IV) wird auf 2 % geschätzt.

A Pembrolizumab ist derzeit als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren mit TPS ≥ 50 % ohne EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen zugelassen.1

B TPS = Tumor Proportion Score (prozentualer Anteil PD-L1 positiver Tumorzellen einer Gewebeprobe).

C ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group.
Quelle

Fachinformation KEYTRUDA®, Stand März 2018.

Pembrolizumab (KEYTRUDA®)

Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Fähigkeit des Immunsystems verstärkt, Tumorzellen zu entdecken und zu bekämpfen. Pembrolizumab blockiert die Wechselwirkung zwischen PD-1 und dessen Liganden PD-L1 und PD-L2 und aktiviert so die T‑Lymphozyten, wodurch sowohl Tumorzellen als auch gesunde Zellen angegriffen werden können.

Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen angezeigt. Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung des metastasierenden nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score [TPS] ≥ 50 %%) ohne EGFR oder ALK-positive Tumormutationen bei Erwachsenen angezeigt. Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 1%) nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen angezeigt. Patienten mit EGFR- oder ALK-positiven Tumormutationen sollten vor der Therapie mit Pembrolizumab ebenfalls eine auf diese Mutationen zielgerichtete Therapie erhalten haben. Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (HL) bei Erwachsenen nach Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (auto-SZT) und einer Behandlung mit Brentuximab Vedotin (BV), oder nach Versagen einer Behandlung mit BV, wenn eine auto-SZT nicht in Frage kommt, angezeigt. Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms nach vorheriger Platin-basierter Therapie bei Erwachsenen angezeigt. Pembrolizumab ist in Deutschland als Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden Urothelkarzinoms bei Erwachsenen, die nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind, angezeigt. Pembrolizumab sollte alle 3 Wochen als intravenöse Infusion über 30 Minuten gegeben werden. Die empfohlene Dosis von Pembrolizumab beträgt: 200 mg bei nicht mit Chemotherapie vorbehandeltem NSCLC, bei klassischem HL oder Urothelkarzinom sowie 2 mg/kg Körpergewicht bei mit Chemotherapie vorbehandeltem NSCLC oder bei Melanom.
Das klinische Forschungsprogramm zu Pembrolizumab

MSD verfügt über eines der größten klinischen Forschungsprogramme im Bereich der Immunonkologie. Dieses umfasst derzeit mehr als 700 Studien, die Pembrolizumab bei einer Vielzahl von Krebsarten und Behandlungssettings untersuchen. Das klinische Forschungsprogramm zu Pembrolizumab zielt darauf ab, die Rolle von Pembrolizumab bei verschiedenen Krebserkrankungen zu verstehen. Dabei gilt es auch Faktoren – einschließlich unterschiedlicher Biomarker – zu erforschen, die Aufschluss darüber geben könnten, mit welcher Wahrscheinlichkeit ein Patient von einer Therapie mit Pembrolizumab profitiert.

Wir machen aus Visionen Realität

MSD Immunonkologie hat es sich zur Aufgabe gemacht, wissenschaftliche Innovationen umzusetzen und Menschen mit Krebs zu helfen, indem wir Patienten den Zugang zu unseren Krebsmedikamenten ermöglichen und die Forschung in der Immunonkologie vorantreiben. Unser Fokus liegt auf der immunonkologischen Forschung und wir sind bestrebt, jeden einzelnen Schritt auf dem Weg vom Labor zur Praxis so kurz wie möglich zu halten, um Menschen mit Krebs neue Hoffnung geben zu können.

Quelle: MSD


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