Platin-sensitives Ovarialkarzinomrezidiv: Erhaltungstherapie mit Niraparib

| Kategorie: Substanzen

Seit der Zulassung von Niraparib (Zejula®) im November 2017 kann allen Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom, die auf die Platin-basierte Rezidivtherapie angesprochen haben, eine Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor angeboten werden. Die Bestimmung des BRCA-Mutationsstatus ist nicht notwendig. Ein Lunch-Symposium im Rahmen des 10. Kongresses für Gynäkologie und Geburtshilfe informierte über die Daten der Zulassungsstudie, aktuelle Auswertungen und das Therapiemanagement.

Noch in den 1990er und den 2000er Jahren wurden Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom-Rezidiv ausschließlich über das Platin-freie Therapieintervall in Platin-sensitiv und Platin-resistent eingeteilt. Diese Einteilung mit dem Cut-off bei 6 Monaten sei als Grundlage für Therapieentscheidungen in der Rezidivsituation nicht mehr ausreichend, sagte Prof. Annette Hasenburg, Mainz. Problematisch sei in diesem Zusammenhang bereits die Definition des therapiefreien Intervalls (TFI), für das es keine festen Grenzen gebe. Nicht nur der Zeitpunkt des Nachsorgetermins, sondern auch die Untersuchungsmethode (Tumormarkerbestimmung, Bildgebung, klinische Untersuchung) kann die Länge des TFI beeinflussen. Der Tumormarker könne bereits ansteigen, bevor in der Bildgebung ein Rezidiv entdeckt würde, und symptomatisch könne die Patientin wiederum erst mit weiterer Verzögerung werden, so Hasenburg. Bei der Bestimmung des TFI sollte die Zeit seit der letzten Platindosis berücksichtigt werden, aber auch die Zeit seit der letzten nicht-Platin-basierten Therapie und der letzten biologischen Therapie (1). Statt von „Platin-sensibel“ sollte man vielmehr von „Platin-eligible“ sprechen, was bedeutet, dass eine Rezidiv-Patientin erneut von Platin profitieren kann.

Therapieoptionen in der Rezidivsituation
„Die Entscheidung für die Rezidivbehandlung muss sich auch nach einer Vielzahl anderer Faktoren richten“, erklärte Hasenburg. Ist die Patientin fit genug für eine (erneute) Rezidivtherapie? Ist eine zweite Operation eine Option? Wie viele und welche Vortherapien hat sie bekommen? Gibt es (potentielle) Prädiktoren, wie BRCA-Status und histologischer Typ? Wie hat die Patientin die Platin-basierte Chemotherapie vertragen?

Eine erneute zytoreduktive Operation kann in der Rezidivsituation eine Option sein, wie die Daten der AGO-DESKTOP-III-Studie zeigen (2). Patientinnen mit positivem AGO-Score (ECOG Performance Status 0, Aszites ≤ 500 ml und Komplettresektion bei der Primär-OP) und Platin-sensiblem Ovarialkarzinom-Rezidiv hatten durch den erneuten chirurgischen Eingriff ein um 5,6 Monate verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS). „Allerdings haben die Frauen den Nutzen nur, wenn eine makroskopische Komplettresektion gelingt“, betonte Hasenburg. Gegenüber nicht operierten Patientinnen profitierten solche nach R0-Resektion mit einer Hazard Ratio von 0,56; das mediane PFS war gegenüber den nicht operierten Patientinnen um 7,2 Monate verlängert. „Wenn nach der Operation ein Tumorrest zurückbleibt, hat die zweite Operation keinen Nutzen. Es ist also von großer Bedeutung, die „richtigen“ Patientinnen auszuwählen und die Operation in einem Zentrum mit Expertise durchführen zu lassen, damit eine Komplettresektion erzielt werden kann“, resümierte Hasenburg.

Eng verknüpft mit der Frage nach dem Remissionsdruck und der Krankheitslast ist die Lebensqualität, die für die betroffenen Frauen in der ihnen bleibenden Zeit zentral ist. Ziel ist, möglichst lange ohne belastende Krankheitssymptome und ohne gravierende Therapienebenwirkungen zu leben. Ein weithin akzeptiertes und im Alltag praktikables Instrument zur Erfassung psychosozialer Belastungen bei onkologischen Patienten stellt für Hasenburg das NCCN Distress-Thermometer dar (3).

PARP-Inhibition nach Ansprechen auf Platin
Patientinnen, die auf eine systemische Rezidivtherapie mit einer Platin-basierten Chemotherapie ansprechen, können eine Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor erhalten. Olaparib, der erste Vertreter der Substanzklasse, kann allerdings nur bei Frauen mit BRCA-Mutation und Platin-sensibler Erkrankung eingesetzt werden. In einer Phase-II-Studie hatte die Monotherapie mit Olaparib bei Patientinnen mit high grade serösem Ovarialkarzinomrezidiv und einer BRCA-Mutation das mediane PFS von 4,3 Monaten in der Placebogruppe auf 11,2 Monate unter Olaparib verlängert (HR=0,18; 0,10-0,31; p<0,0001) (4). „Das entspricht einer Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 82% bei dieser Patientinnengruppe“, erklärte Hasenburg. Auch die aktuelle S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren empfiehlt die Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor bei Patientinnen mit Rezidiv eines high grade serösen Ovarialkarzinoms, die auf eine vorherige Platin-basierte Chemotherapie angesprochen haben und bei denen zudem eine BRCA-Mutation vorliegt. Niraparib ohne Einschränkung bezüglich des BRCA-Mutationsstatus zugelassen
Der seit November 2017 zugelassene PARP-Inhibitor Niraparib kann dagegen auch bei Frauen ohne nachgewiesene BRCA-Mutation eingesetzt werden. Die Erhaltungstherapie mit Niraparib hatte in der Phase-III-Studie AGO-OVAR 2.22/ENGOT-OV16/NOVA nach Ansprechen auf eine vorherige Platin-basierte Chemotherapie das PFS unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus der Frauen verlängert (5). Die doppelblinde, Placebo-kontrollierte-Studie hatte eine Erhaltungstherapie mit Niraparib bei Frauen mit Rezidiv eines Platin-sensiblen, gering differenzierten serösen Karzinoms der Ovarien, der Tuben oder mit primärer Peritonealkarzinose untersucht. Zwar profitierten die Patientinnen mit BRCA-Keimbahnmutation mit einer Verlängerung des medianen PFS auf 21,0 Monate gegenüber 5,5 Monate unter Placebo (HR=0,27; 95%-KI: 0,17-0,41; p<0,001) in besonderem Maße, doch auch in der Kohorte der Frauen ohne BRCA-Keimbahnmutation zeigte sich mit einem medianen PFS von 9,3 Monaten unter Niraparib vs. 3,9 Monaten unter Placebo (HR=0,45; 95%-KI: 0,34-0,61; p<0,001) ein deutlicher Benefit für die Frauen. Aufgrund der guten Wirksamkeit von Niraparib in beiden Kohorten wurde der PARP-Inhibitor ohne Einschränkung in Bezug auf den BRCA-Mutationsstatus zugelassen. Seit der Einführung von Niraparib steht damit neben der Möglichkeit einer antiangiogenen Therapie die Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor für alle Rezidivpatientinnen, die auf die Platin-basierte Chemotherapie ansprechen, zur Verfügung. „Niraparib zeigt einen klinischen Nutzen unabhängig vom BRCA-Status der Patientin. Der Nachweis eines positiven BRCA-Mutationsstatus ist also nicht mehr notwendig, auch wenn der größte Nutzen der PARP-Inhibition in der Therapie des Ovarialkarzinomrezidivs bei Patientinnen mit BRCA-Mutation – somatisch oder Keimbahn – beobachtet wurde“, fasste Hasenburg zusammen. Die bislang noch nicht beobachtete Verlängerung des PFS durch die PARP-Inhibition stelle einen bedeutenden Fortschritt in der Therapie des Ovarialkarzinomrezidivs dar. Bester Biomarker dafür, dass eine Patientin von der PARP-Inhibition profitiert, sei das Ansprechen auf die Platintherapie, so Hasenburg. Die derzeit laufende randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie ENGOT-OV26/PRIMA untersucht die Erhaltungstherapie mit Niraparib nun bereits in der Primärtherapie, nämlich bei Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (FIGO-Stadium III oder IV), die auf die Platin-basierte Firstline-Chemotherapie mit einer partiellen oder kompletten Remission angesprochen haben. Sie erhalten in einer 2:1 Randomisierung täglich 300 mg Niraparib als Dauertherapie in 28-tägigen Zyklen oder Placebo. Alle Patientinnen werden auf eine Homologe Rekombinationsdefizienz (HRD) des Tumors getestet. Primärer Endpunkt ist das PFS bei HRD-positiven Patientinnen. Phase-III-Daten mit Niraparib
In die AGO-OVAR 2.22/ENGOT-OV16/NOVA-Studie, deren Ergebnisse zur Zulassung von Niraparib für die Erhaltungstherapie beim rezidivierten Ovarialkarzinom führten, waren 553 Frauen mit (n=203) und ohne BRCA-Keimbahnmutation (n=350) eingeschlossen, die auf ihre letzte Platin-basierte Chemotherapie vollständig oder partiell angesprochen hatten und sich am Ende der Chemotherapie in Remission befanden. „Mehr als ein Drittel aller Patientinnen der Studie hatten vorher bereits mindestens 3 Chemotherapielinien erhalten“, ergänzte Prof. Sven Mahner, München. Die 553 Patientinnen erhielten in einer 2:1 Randomisierung täglich entweder 300 mg Niraparib oder Placebo bis zum Progress. In beiden Kohorten zeigte sich eine signifikante Verlängerung des medianen PFS. „Die bei den Frauen mit BRCA-Keimbahnmutation erzielte Verlängerung des PFS von 5,5 auf 21 Monate und die Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 73% haben uns beeindruckt“, sagte Mahner, der die Studie in Deutschland für die AGO-Studiengruppe leitete. In der Kohorte der Frauen ohne BRCA-Keimbahnmutation ergab sich eine Risikoreduktion um 55%. Unter den 350 Frauen ohne BRCA-Keimbahnmutation waren 134 HRD-negative Patientinnen. Interessanterweise wurde auch in dieser Subgruppe eine signifikante Verlängerung des medianen PFS durch Niraparib von 3,8 auf 6,9 Monate beobachtet (HR=0,58; 95%-KI: 0,36-0,92; p=0,02).

Subgruppen-unabhängige Verlängerung des PFS
„Die signifikante Verlängerung des medianen PFS wurde in allen Subgruppen der NOVA-Studie nachgewiesen und war auch unabhängig von einer früheren Bevacizumab-Einnahme“, berichtete Mahner. Auch das Ausmaß des Ansprechens auf die vorausgegangene Chemotherapie beeinflusste das Ansprechen auf Niraparib weder bei Patientinnen mit noch ohne BRCA-Keimbahnmutation, wie eine auf dem Jahreskongress der ASCO 2017 präsentierte Analyse ergab (6). Eine auf dem ESMO-Kongress 2017 vorgestellte Analyse zeigte sowohl bei Frauen unter 70 Jahren als auch bei solchen ab 70 Jahren unabhängig vom Mutationsstatus einen Benefit der Erhaltungstherapie mit Niraparib. (7).

Für Niraparib konnte außerdem eine langanhaltende Wirksamkeit nachgewiesen werden: Eine auf dem ASCO 2017 vorgestellte Analyse bestätigte den PFS-Vorteil durch die Erhaltungstherapie mit Niraparib über einen Zeitraum von 24 Monaten sowohl bei Frauen mit als auch ohne BRCA-Keimbahnmutation. In der Kohorte der Patientinnen mit BRCA-Keimbahnmutation lebten nach 2 Jahren 42% der mit Niraparib behandelten Frauen progressionsfrei gegenüber 16% der Frauen, die Placebo bekommen hatten. In der Kohorte der Patientinnen ohne BRCA-Keimbahnmutation lebte noch mehr als ein Viertel (27%) der mit Niraparib behandelten Frauen progressionsfrei (8).

Therapiemanagement
Die unter Niraparib in der NOVA-Studie am häufigsten beobachteten Grad-3/4-Nebenwirkungen waren Blutbildveränderungen, nämlich Thrombozytopenien (33,8%), Anämien (25,3%) und Neutropenie (19,6%). Thrombozytopenien traten typischerweise im ersten Behandlungsmonat auf, die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Grad-3/4-Thrombozytopenie betrug 23 Tage. Durch ein adäquates Therapiemanagement (Therapiepause und/oder Dosisreduktion) waren sie und auch andere Blutbildveränderungen gut handhabbar. Thrombozytopenien klangen daraufhin im Median nach 10 Tagen ab. „Ab Zyklus 4 – also nach individuellen Dosisanpassungen – traten Grad-3/4-Thrombozytopenien nur noch bei 2,4% der Frauen auf. Ebenso wichtig: Die Rate an Therapieabbrüchen war unter Niraparib sehr gering und lag aufgrund von Thrombozytopenie, Neutropenie oder Anämie bei 3% bzw. 2% und 1%“, berichtete Mahner (5,9). Prädiktive Faktoren für eine Dosisreduktion sind das Körpergewicht und die Thrombozytenkonzentration zu Beginn der Niraparib-Therapie. Die RADAR-Analyse (Rapid Adjustment of Dose to reduce Adverse Reactions), eine integrierte Analyse von Baseline-Werten ergab für die Kombination der beiden Faktoren Körpergewicht und Thrombozytenzahl folgende Schwellenwerte: ein Baseline-Körpergewicht < 77 kg und/oder eine Baseline-Thrombozytenkonzentration < 150.000/μl (10). Einer Datenanalyse zufolge, die beim ESMO-Kongress 2017 präsentiert wurde, beeinträchtigen Dosisreduktionen nach einem Start mit 300 mg/Tag die Effektivität der Therapie mit Niraparib nicht – weder bei Frauen mit BRCA-Keimbahnmutation noch bei solchen ohne BRCA-Keimbahnmutation (11). Nach der individuellen Dosisbestimmung in den ersten Monaten blieb die verabreichte Dosis Niraparib in der NOVA-Studie konstant. Mahner verwies abschließend auf die unkomplizierte einmal tägliche Einnahme und die gute Verträglichkeit der Therapie. „Die anfänglichen Blutbildveränderungen, die wir gut handhaben können, werden von den Frauen selten bemerkt und stellen in der Regel keine Beeinträchtigung ihres täglichen Lebens dar“. Alternative zum „Watch and Wait“ für mehr Rezidivpatientinnen
Das rezidivierte Ovarialkarzinom ist heute in der Regel nicht heilbar. Mit der Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor steht nach erfolgreicher Platin-basierter Rezidivtherapie eine Alternative zum bloßen „Watch and Wait“ zur Verfügung, resümierte Prof. Sven Becker, Frankfurt. Mit der Zulassung von Niraparib ist diese Option nun deutlich mehr Frauen zugänglich. Wenn eine Patientin komplett oder auch nur teilweise auf die systemische Therapie mit Platin angesprochen hat, kann Niraparib eingesetzt werden, um die erzielte Remission möglichst lange zu stabilisieren.

Symposium „Niraparib – der neue PARP-Inhibitor bei Eierstockkrebs“, 10. Kongress für Gynäkologie und Geburtshilfe der DGGG vom 16. bis 17. Februar 2018, Frankfurt am Main, TESARO Bio Germany GmbH
Literatur:
(1) Wilson MK Ann Oncol 2017;28:727-32
(2) du Bois et al. J Clin Oncol 2017:35(15)15_suppl;5501-5501
(3) https://www.nccn.org/patients/resources/life_with_cancer/pdf/nccn_distress_thermometer.pdf (Letzter Zugriff: 23.02.2018)
(4) Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014;15:852-61
(5) Mirza MR et al. N Eng J Med 2016;375:2154-64
(6) Mirza MR et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstract 5517
(7) Fabbro M et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl. 5):v330-v354; Abstract 934PD
(8) Matulonis U et al. J Clin Oncol 2017;35(Suppl):Abstract 5534
(9) Mirza MR et al. ESMO 2016; Abstract LBA3_PR
(10) TESARO, data on file
(11) Wang J et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl. 5):v330-v354, Abstract 933PD


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