Update zum Pankreaskarzinom vom ASCO-GI 2018

6. August 2018 | Kategorie: Im Focus

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) gehört weiterhin zu den aggressivsten Tumoren weltweit. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 70 und 75 Jahren. In Deutschland erkranken ungefähr 17.000 Patienten pro Jahr. Etwa 70% der Karzinome sind im Caput des Pankreas lokalisiert. Die Therapie und die Prognose des Pankreaskarzinoms hängen vom Krankheitsstadium bei Erstdiagnose ab. Die Inzidenz entspricht nach wie vor nahezu der Mortalität [1,2].

Als Erstlinientherapie der Wahl gibt es seit einiger Zeit zwei Empfehlungen: Folinsäure+5-Fluorouracil+Irinotecan+Oxaliplatin (FOLFIRINOX) oder die Kombination aus nab-Paclitaxel und Gemcitabin [3,4]. Es wurden auch in diesem Jahr wieder neue Therapiekonzepte vorgestellt. Diese waren allerdings nur mäßig erfolgreich. Der Einsatz von PEGPH20, einer gegen das Stroma gerichteten Substanz, ergab keinen Therapievorteil und war in Kombination mit FOLFIRINOX auch noch schlecht verträglich [5].

Weiterhin in Diskussion ist die effektivste Therapie des lokal fortgeschrittenen PDAC (LAPC). Hier sind ebenfalls die oben genannten Therapieansätze in Untersuchung. Die Therapiekonzepte nab-Paclitaxel+Gemcitabin oder FOLFIRINOX scheinen wirksam zu sein, die Anzahl der ausgewerteten Daten bleibt aber noch recht übersichtlich [6,7,8,9]. Biomarker bleiben dabei unerwähnt. Eventuell sind auch hier noch weitere Kombinationen, einschließlich Radiatio denkbar. Auch weitere Gewebsanalysen werden möglicherweise helfen können.

Es wurden diesmal auch viele Daten zur Frage der besten „personalisierten Therapie“ vorgestellt. Hier ist die Frage, welche genetischen Alterationen und Marker von Relevanz sind und welcher Patient von welchem Therapieregime am besten profitiert. Pathologische und humangenetische Untersuchungen nehmen auch beim PDAC an Bedeutung zu. Mutationslast und genomische Instabilitäten werden in Zukunft die Therapie und Prognose bestimmen. Untersuchungen des Primarius, von Metastasen oder des Serums wirken ermutigend.

Palliative Therapie

Die beiden Therapieregime FOLFIRINOX und nab-Paclitaxel+Gemcitabin sind bereits seit längerer Zeit Standardtherapien beim metastasierten PDAC [3, 4]. In Abhängigkeit von Laborparametern, Nebendiagnosen, Karnofsky-Index, Alter, Tumormarker CA19-9 und Patientenwunsch werden Patienten in der Regel mit einem der Schemata in modifizierten und nicht-modifizierten Protokollen und Dosierungen behandelt. Abweichend hiervon werden neue Substanzen mit „alten Chemotherapeutika“ kombiniert. Eine Sonderstellung nehmen hierbei sogenannte Immuntherapeutika ein, über die ich am Ende dieses Abschnitts extra berichten möchte.

FOLFIRINOX+PEGPH20

Ramesh Ramanathan und Kollegen stellten Daten von modifiziertem FOLFIRINOX (mFFOX) in Kombination mit pegylierter rekombinanter humaner Hyaluronidase (PEGPH20) im Vergleich mit einer alleinigen Therapie mit mFFOX als Vortrag vor [5]. PEGPH20 degradiert Hyaluron, einen Bestandteil des Stromas. Insgesamt konnten 138 Patienten randomisiert werden. Trotz guter Vordaten war die Kombination von mFFOX und PEGPH20 dem alleinigen Regime unterlegen (medianes Gesamtüberleben 7,7 versus 14,4 Monate, Abb. 1) und sollte nicht mehr eingesetzt werden.

ASCO
Abb. 1: Die Kombination von PEGPH20 mit mFOLFIRINOX bei metastasiertem PDAC ist der alleinigen Therapie mit mFOLFIRINOX unterlegen (modifiziert nach [5])

Nab-Paclitaxel+FOLFIRI versus nab-Paclitaxel+FOLFOX

Elisa Giommoni und Kollegen modifizierten das FOLFIRINOX-Regime [10]. Es wurden entweder Irinotecan oder Oxaliplatin jeweils durch nab-Paclitaxel ersetzt (nab-FOLFIRI versus nab-FOLFOX). Die tolerierte Dosis von nab-Paclitaxel betrug 120 mg/m2 in Kombination mit FOLFIRI oder 160 mg/m2 in Kombination mit FOLFOX. Insgesamt konnten 42 Patienten pro Arm behandelt werden (Abb. 2).

ASCO

Abb. 2: In der NabucCO-Studie wurde in einem zweiarmigen Design jeweils ein Medikament aus dem FOLFIRINOX-Schema durch nab-Paclitaxel ersetzt (modifiziert nach [10])

Beide Regime (1:1) führten zu ähnlichen Ergebnissen wie FOLFIRINOX, zeigten dabei aber weniger Nebenwirkungen. Die objektive Ansprechrate betrug 31%. Die Kombination nab-FOLFIRI erwies sich als etwas besser bezüglich des Gesamtüberlebens als nab-FOLFOX (13,3 versus 10,5 Monate; Abb. 3).

ASCO

Abb. 3: Die Therapie mit nab-Paclitaxel in Kombination mit FOLFIRI ist der Kombination mit FOLFOX in Bezug auf das Gesamtüberleben leicht überlegen (modifiziert nach [10])


„FOLFIRINOX, nab-Paclitaxel und Gemcitabin bleiben als Standardtherapien des metastasierten PDAC bestehen. Modifikationen erscheinen vielversprechend.“ Prof. Dr. Ruben R. Plentz


MEK- und FAK-Inhibitoren

MEK (mitogen-activated protein kinase kinase) ist in mehr als 90% der PDAC aktiviert. FAK (focal adhesion kinase) verbindet Signale von Integrinen und Wachstumsfaktorrezeptoren. MEK und FAK sind häufig koaktiviert. Kyaw Lwin Aung und Kollegen [11] untersuchten eine duale Therapie mit einem FAK-Inhibitor (GSK2256098) und einem MEK1/2-Inhibitor (Trametinib). Es wurden elf Patienten nach Versagen der Erstlinientherapie eingeschlossen und ausgewertet. Davon zeigten zehn Patienten eine Tumorprogression und ein Patient eine stabile Erkrankung für vier Monate. Die duale Therapie war gut verträglich (keine Nebenwirkungen ≥ Grad 3), führte aber nicht zu einem Therapieerfolg in unselektierten Patienten.

Fazit

  • FOLFIRINOX und nab-Paclitaxel+Gemcitabin bleiben die Standardtherapie beim metastasierten PDAC.
  • Der Einsatz von pegylierter rekombinanter humaner Hyaluronidase (PEGPH20) in Kombination mit mFOLFIRINOX erbrachte keinen Therapievorteil.
  • Nab-FOLFIRI oder nab-FOLFOX sind alternative Therapien und verursachen wenige Nebenwirkungen als nicht modifiziertes FOLFIRINOX.
  • Die MEK- und FAK-Inhibition erhält keine Therapieempfehlung.

Immuntherapie

Eileen Mary O`Reilly präsentierte die Ergebnisse der ALPS-Phase-II-Studie [12]. Hier wurden monoklonale Antikörper im Vergleich mit programmed death receptor ligand 1 (PD-L1; Durvalumab; D) und cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4; Tremelimumab; T) als Monotherapie oder in Kombination bei vorbehandeltem metastasiertem PDAC eingesetzt. Insgesamt wurden 64 Patienten behandelt. Es traten etwas mehr Nebenwirkungen in der Kombinationsgruppe auf (34,4% versus 31,3%). Am häufigsten waren Fatigue und Diarrhoe (jeweils 12,5%). Aufgrund von Nebenwirkungen mussten drei Patienten unter D+T die Therapie beenden. Ein Patient (3,1%) mit D+T erreichte eine partielle Remission. Unter Kombinationstherapie betrug das mittlere Gesamtüberleben 3,1 Monate und unter alleiniger Therapie mit D 3,6 Monate. Insgesamt war die Immuntherapie beim PDAC sicher, führte aber nur zu einem moderaten Therapieansprechen.

In der Phase-II-Studie von Daniel John Renouf und Kollegen [13] wurde eine Kombination von Durvalumab (D) und Tremelimumab (T) in Kombination mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin an Patienten mit unbehandeltem, metastasiertem PDAC untersucht. Die neue Kombinationstherapie wurde zunächst nur an elf Patienten getestet. 73% hatten ein partielles Therapieansprechen nach 7,4 Monaten. Das progressionsfreie Überleben betrug 7,9 Monate. Insgesamt war die neue Kombinationstherapie gut verträglich und eine internationale Phase-III-Studie ist in Planung.

Randolph Hecht und Kollegen untersuchten den Einsatz von AM0010 [14]. Dabei handelt es sich um eine Substanz, die das Überleben, die Expansion und die Zytotoxizität von intratumoralen CD8+ T-Zellen stimuliert. 21 Patienten mit einer bis fünf Vortherapien wurden mit einer Kombination von AM0010 und FOLFOX behandelt. Die Therapie wurde insgesamt gut vertragen, es traten aber hämatologische Nebenwirkungen und Fatigue auf. Das mittlere Gesamtüberleben betrug 10,2 Monate. Eine Phase-III-Studie ist aktuell in der Initiierung.

In einer Metaanalyse untersuchten Hani Babiker und Kollegen Einträge in PubMed/MEDLINE, Elsevier/Embase, Wiley/Cochrane Library und ClinicalTrials.gov. zum Thema „immuntherapeutische Substanzen und PDAC “ [15]. Es verblieben unter Berücksichtigung der Suchkriterien 216 Artikel. Derzeit befinden sich viele klinische Studien unter Evaluation und sind noch nicht abgeschlossen. Immuntherapeutika werden sowohl in der Palliation und Adjuvanz als auch in der Neoadjuvanz eingesetzt. Es wurden unter anderem Zytokine, Vakzinen oder onkolytische Viren untersucht. Immuntherapien führen beim metastasierten PDAC zu einem mittleren Gesamtüberleben von 8,1 Monaten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hauttoxizität, Fieber, Diarrhoe, Mukositis und Zytopenien.


„Immuntherapien sind (noch) kein Standard beim PDAC.“ Prof. Dr. Ruben R. Plentz


Fazit

  • Die Immuntherapie kann bisher nur begrenzt beim PDAC eingesetzt werden.
  • Immuntherapeutika können mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin kombiniert werden.
  • AM0010+FOLFOX wird gut vertragen und erscheint vielversprechend.

Quellen

1. Ilic M et al. Epidemiology of pancreatic cancer. World J Gastroenterol 2016; 22: 9694-9705.
2. Gordon-Dseagu VL et al. Pancreatic cancer incidence trends: evidence from the Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) population-based data. Int J Epidemiol 2017.
3. Conroy T et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011; 364: 1817-1825.
4. Von Hoff DD et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013; 369: 1691-1703.
5. Ramanathan RK et al. A phase IB/II randomized study of mFOLFIRINOX (mFFOX) + pegylated recombinant human hyaluronidase (PEGPH20) versus mFFOX alone in patients with good performance status metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPC): SWOG S1313 (NCT #01959139). Presented at Rapid-Fire Abstract Session: Cancers of the Pancreas, Small Bowel, and Hepatobiliary Tract, ASCO-GI 2018, San Francisco, abstract 208.
6. Hammel P et al. Phase II LAPACT trial of nab-paclitaxel (nab-P) plus gemcitabine (G) for patients with locally advanced pancreatic cancer (LAPC). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 204).
7. Gulhati P et al. First line gemcitabine and nab-paclitaxel chemotherapy for localized pancreatic ductal adenocarcinoma. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 369).
8. Hashimoto Y et al. Clinical outcomes of gemcitabine plus nab-paclitaxel (GnP) in initially diagnosed locally advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 407).
9. Kunzmann V et al. Secondary resectability in locally advanced pancreatic cancer (LAPC) after nab-paclitaxel/gemcitabine- versus FOLFIRINOX-based induction chemotherapy: Interim results of a randomized phase II AIO trial (NEOLAP). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 348).
10. Giommoni E et al. Activity and safety of Nab-FOLFIRI and Nab-FOLFOX as first-line treatment for metastatic pancreatic cancer (phase II NabucCO study). Presented at Poster Session B: Cancers of the Pancreas, Small Bowel, and Hepatobiliary Tract, ASCO-GI 2018, San Francisco, abstract 351.
11. Aung KL et al. A phase II trial of GSK2256098 and trametinib in patients with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) (MOBILITY-002 Trial, NCT02428270). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 409).
12. O’Reilly EM et al. A randomized phase 2 study of durvalumab monotherapy and in combination with tremelimumab in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC): ALPS study. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 217).
13. Renouf DJ et al. The Canadian Cancer Trials Group PA.7 trial: Results from the safety run in of a randomized phase II study of gemcitabine (GEM) and nab-paclitaxel (Nab-P) versus GEM, nab-P, durvalumab (D), and tremelimumab (T) as first-line therapy in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 349).
14. Hecht JR et al. Overall survival of PEGylated human IL-10 (AM0010) with 5-FU/LV and oxaliplatin (FOLFOX) in metastatic pancreatic adenocarcinoma (PDAC). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 374).
15. Babiker HM et al. Analyzing the efficacy and safety of immunotherapy in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA): A systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 512).
16. Gilabert M et al. How to treat pancreatic adenocarcinoma in elderly: How far can we go in 2017? J Geriatr Oncol 2017; 8: 407-412.
17. Kuroda T et al. Efficacy of chemotherapy in elderly patients with unresectable pancreatic cancer: a multicenter review of 895 patients. BMC Gastroenterol 2017; 17: 66.
18. Ahmed A et al. Chemotherapy use in the elderly for stage IV pancreatic cancer: An NCDB analysis. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 223).
19. Desilets A et al. Pancreatic adenocarcinoma in young adults (≤45 years old): Characteristics and clinical outcomes from a Canadian center. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 260).
20. Kumar-Sinha C et al. Precision oncology in the age of integrative genomics. Nat Biotechnol 2018; 36: 46-60.
21. Gilles ME et al. Personalized RNA-medicine for pancreatic cancer. Clin Cancer Res 2018.
22. Aung KL et al. Genomics-Driven Precision Medicine for Advanced Pancreatic Cancer – Early Results from the COMPASS Trial. Clin Cancer Res 2017.
23. Tesfaye AA et al. The evolution into personalized therapies in pancreatic ductal adenocarcinoma: challenges and opportunities. Expert Rev Anticancer Ther 2018; 18: 131-148.
24. Aung KL et al. Genomics-driven precision medicine for advanced pancreatic ductal carcinoma (PDAC): Early results from the COMPASS trial (NCT02750657). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 211).
25. Ortega MA et al. Using single-cell multiple omics approaches to resolve tumor heterogeneity. Clin Transl Med 2017; 6: 46.
26. Alessandrini L et al. Cancer Targeted Therapy Strategy: The Pathologist’s Perspectives. Curr Cancer Drug Targets 2017.
27. Pauli C et al. Personalized In Vitro and In Vivo Cancer Models to Guide Precision Medicine. Cancer Discov 2017; 7: 462-477.
28. Brar G et al. Multiomic molecular comparison of primary versus metastatic pancreatic tumors. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 213).
29. George B et al. Comprehensive genomic profiling (CGP) in KRAS wild-type (WT) pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 271).
30. Watanabe F et al. Clinical significance of monitoring KRAS in tissue and serum of pancreatic cancer patients. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 286).
31. Khushman MdM et al. The prognostic significance of exosomal markers (CD63 and CD9) expression using immunohistochemistry in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 342).
32. Consunji MV et al. Quantitative PET-MRI for early treatment response assessment in pancreatic ductal adenocarcinoma. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 520).

Quelle: Prof. Dr. med. Ruben R. Plentz, Klinikum Bremen Nord, Klinik für Innere Medizin II auf www.hematooncology.com


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