Update zum Pankreaskarzinom vom ASCO-GI 2018 – Teil 2

13. August 2018 | Kategorie: Im Focus

Lokal fortgeschrittenes Pankreaskarzinom (LAPC)

Nab-Paclitaxel+Gemcitabin

Für die Therapie von LAPC gibt es bisher keine eindeutigen Empfehlungen. Eine internationale multizentrische Studie untersuchte den Stellenwert von nab-Paclitaxel(nab-P)+Gemcitabin (G) in einem Kollektiv von 107 Patienten [6]. Es konnten nach Induktionschemotherapie mit sechs Zyklen von nab-P 125 mg/m2 + G 1000 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 sieben Patienten R0- und neun Patienten R1-reseziert werden (Abb. 4). Die Nebenwirkungen der Chemotherapie waren insgesamt akzeptabel und nicht anders als bei der MPACT-Studie [4].

Abb. 4: Studiendesign der LAPACT-Studie zum Stellenwert von nab-Paclitaxel+Gemcitabin bei lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom (modifiziert nach [6])

Pat Gulhati und Kollegen untersuchten ebenfalls den Stellenwert von nab-Paclitaxel+Gemcitabin in einem Kollektiv von Patienten mit lokalisiertem PDAC [7]. Es handelte sich allerdings um eine retrospektive Auswertung eines einzigen Zentrums im Zeitraum 2013 bis 2015. Die Mehrheit der Patienten erhielt eine zweiwöchentliche Therapie mit nab-Paclitaxel+Gemcitabin. Zusätzlich erhielten 45 Patienten nach einer Induktionschemotherapie eine Radiochemotherapie. Patienten mit LAPC konnten aber nur in 3% pankreatektomiert werden. Das mediane Gesamtüberleben war für resezierte Patienten signifikant länger als für nichtresezierte Patienten (nicht erreicht versus 17 Monate, p=0,03).

Auch in einer japanischen, retrospektiven Auswertung wurden Daten aus einem einzelnen Zentrum ausgewertet. Es wurde dabei untersucht, welchen Stellenwert nab-Paclitaxel+Gemcitabin bei 55 Patienten mit LAPC hatte [8]. Sieben Patienten konnten nach Induktionschemotherapie R0-reseziert werden. Die mittlere Zeit bis zur Resektion betrug 5,2 (4,0–7,3) Monate.

Nab-Paclitaxel+Gemcitabin+FOLFIRINOX

In einer Phase-II-Studie der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft e. V. (AIO) wurde der Einsatz von nab-Paclitaxel+Gemcitabin (Gruppe A) und FOLFIRINOX (Gruppe B) als Induktionschemotherapie bei nichtresektablen PDAC prospektiv untersucht [9]. Nach zwei Zyklen von nab-Paclitaxel+Gemcitabin erhielten die Patienten zwei weitere Zyklen der Therapie oder es erfolgte ein Wechsel auf vier Zyklen FOLFIRINOX. In der präsentierten Zwischenanalyse wurden bisher 42 Patienten in der Gruppe A und 44 Patienten in Gruppe B behandelt. Nach Induktionschemotherapie erfolgte eine laparoskopische Exploration. Hier war in Gruppe A die R0/1-Resektion in 43% und in Gruppe B in 62% möglich.


„Sowohl nab-Paclitaxel+Gemcitabin als auch FOLFIRNOX haben einen Stellenwert in der Therapie des LAPC.“ Prof. Dr. Ruben R. Plentz


Fazit

  • LAPC kann mit FOLFIRINOX oder nab-Paclitaxel+Gemcitabin behandelt werden.
  • Große Studien zum LAPC fehlen weiterhin.
  • Eine Induktionschemotherapie kann eine R0-Resektion ermöglichen.
  • Kombinationstherapien sind unter weiterer Beobachtung beziehungsweise Auswertung.

Ältere versus jüngere Patienten

Die Auswahl der richtigen Chemotherapie stützt sich neben Tumorlokalisation und Tumormarkern auch auf die Anzahl der Nebendiagnosen, das Patientenalter und den Performancestatus [16, 17]. Untersuchungen von besonders alten oder jungen Patienten sind rar und beide Patientenkohorten werden häufig nur außerhalb von Studien behandelt.

Aabra Ahmed und Kollegen identifizierten retrospektiv (2004 bis 2013) 68.044 Patienten mit einem Stadium-IV-PDAC, die älter als 65 Lebensjahre waren [18]. Insgesamt erhielten mehr Patienten aus einer Gegend mit höheren Einkommen oder mit Behandlung an akademischen Zentren eine palliative Chemotherapie. Interessanterweise nahm die Anzahl der Therapien über die Jahre von 2004 (37,9%) bis 2013 (45,9%) zu. Das mittlere Gesamtüberleben betrug 5,5 Monate mit und 1,3 Monate ohne palliative Chemotherapie.

Antoine Desilets und Kollegen untersuchten retrospektiv (2006 bis 2016) die Besonderheiten von jungen (<45 Jahren) Patienten mit PDAC [19]. Die Datenlage zu besonders jungen Patienten ist aktuell begrenzt. Es konnten 36 Patienten identifiziert werden. Das mediane Alter betrug 41,6 Jahre. In 75% der Fälle lag der Tumor im Pankreaskopf. 63% der Patienten waren Raucher. 14% hatten eine positive Familienanamnese. In 58% der Fälle konnte eine Operation durchgeführt werden. Nur bei 19% der Patienten wurde eine Therapie mit FOLFIRINOX durchgeführt. 72% erhielten Gemcitabin als Basis. Insgesamt hatten 33% einen Progress unter Chemotherapie. Eine Zweitlinientherapie wurde für 18 Patienten angeboten. Eine zusätzliche Gewebsanalyse könnte helfen, das unterschiedliche Therapieansprechen zu verstehen.


„Das Lebensalter spielt eine Rolle bei der Therapieentscheidung. Mehr Studien mit jüngeren beziehungsweise älteren Patienten wären wünschenswert.“ Prof. Dr. Ruben R. Plentz


Fazit

  • Die Anzahl von Chemotherapien nimmt bei älteren Patienten zu.
  • Jüngere Patienten mit PDAC sind selten. Risikofaktoren wie Nikotinabusus oder positive Familienanamnese sind dabei häufig.
  • Weitere Tumoranalysen könnten dabei helfen, die richtige Auswahl der Therapie zu untermauern.
Personalisierte Therapie

Bereits seit längerem gibt es auch beim PDAC den Wunsch, zielgerichtete beziehungsweise personalisierte Therapien anzubieten [20, 21, 22, 23].

In der kanadischen COMPASS-Studie wurde das Tumorgewebe vor Erstlinienchemotherapie mittels Whole-Genome-Sequencing (WGS) und RNA-Sequenzierung (RNASeq) untersucht [24]. Es konnte das PDAC-Gewebe von 62 Patienten für WGS und von 60 für RNASeq analysiert werden (Abb. 5). Drei Patienten mit einem „instabilen“ genomischen Subtyp sprachen gut auf eine FOLFIRINOX-Therapie an. Ungefähr 25% der Tumore zeigten eine „basal-like“ RNA-Signatur und waren chemotherapieresistent. 30% der Patienten hatten verwertbare genetische Alterationen. Eine Subtypenanalyse beim PDAC ist somit durchführbar und führt zu unterschiedlichen Verläufen, welche für zukünftige Studien berücksichtigt werden sollten.

Abb. 5: Studiendesign der COMPASS-Studie zu Whole-Genome-Sequencing und RNA-Sequenzierung bei PDAC (modifiziert nach [24])

Für die Planung einer molekularen und personalisierten Medizin ist die richtige Entnahme von Tumorgewebe von größter Bedeutung [25, 26, 27]. In der Gruppe von Gagandeep Brar und Kollegen wurde Gewebe des Primärtumors mit dem von Metastasen verglichen [28]. Molekulare Veränderungen wurden mittels Next-Generation-DNA-Sequencing verglichen. Im Gegenteil zu anderen Tumorentitäten, wie zum Beispiel kolorektalen Tumoren, konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen Primarius und Metastasen detektiert werden.

Ben George und Kollegen untersuchten somatische Alterationen des Genoms in KRAS-Wildtyp-PDAC-Gewebe [29]. Es wurden insgesamt 3.426 Präparate analysiert, davon waren 390 KRAS-Wildtyp. Alterationen der Signalwege RAS/RAF/MEK wurden in 90,6% der Fälle identifiziert. Veränderungen des DNA-Damage-Repair(DDR)-Signalwegs zeigten sich in 41% der Fälle. 13 (0,6%) Tumore hatten einen hohen Anteil an Mikrosatelliteninstabilität (MSI-high). In der KRAS-Wildtyp-Gruppe waren dies 1,3%. MSI-High-Tumore sind beim PDAC selten. Veränderungen des DDR-Signalwegs sind dagegen häufig und stellen einen Biomarker für eine platinhaltige Chemotherapie und/oder Inhibitoren der Poly(Adenosindiphosphat-Ribose)-Polymerase 1 (PARP) dar. Eine prospektive Gewebsanalyse kann das Therapieansprechen verbessern und Nebenwirkungen minimieren.


„Die Analyse von Tumorgewebe und/oder Serum erscheint sinnvoll und ermöglicht in Zukunft eine individualisierte Medizin. Weitere Studien sind aber erforderlich, um die Vielzahl an genetischen Alterationen zu interpretieren.“ Prof. Dr. Ruben R. Plentz


Eine japanische Gruppe um Naoya Kashara und Kollegen untersuchte den Status von KRAS im PDAC-Gewebe und im Serum der Patienten [30]. KRAS-Mutationen wurden in 92,5% der Fälle im Tumorgewebe gefunden. Patienten mit KRAS-Mutationen hatten ein signifikant schlechteres 3-Jahresüberleben als Patienten ohne Mutation (43,9% versus 100%, p=0,03). Im Serum konnte KRAS bei 37,9% der Patienten detektiert werden. Nach Chemotherapie (19 Patienten) lag das 2-Jahresgesamtüberleben bei Patienten mit KRAS-Mutation bei 0% und bei Patienten ohne KRAS-Mutation bei 46,7%. Somit eignet sich die Bestimmung von KRAS im Serum als prognostischer Biomarker.

Moh’d M. Khushmann et al. untersuchten mittels Immunhistochemie die exosomalen Marker CD63 und CD9 in einem Kollektiv von 49 Patienten mit PDAC [31]. Die Färbungen wurden von zwei unabhängigen Pathologen beurteilt und ausgewertet. Insgesamt war die Expression der Marker im Primarius, verglichen mit den Metastasen, stärker. CD63 hatte einen signifikanten (p=0,0058) Einfluss auf das progressionsfreie Überleben und auf das Gesamtüberleben (p=0,0012). CD9 hatte keinen signifikanten Einfluss.

Fazit

  • Eine Analyse von Tumormaterial oder Serum erscheint sinnvoll und umsetzbar.
  • Die Datenanalysen stehen erst noch am Anfang, aber mittels RNA-Sequenzierung oder Whole-Genome-Sequencing lassen sich molekulare Marker messen.
  • Die Aufmerksamkeit für und die Bedeutung von Biomarkern wächst.
  • Tumorsignalwege bestimmen die Zukunft. Therapien ohne vorherige Tumoranalysen werden auch beim PDAC seltener werden.
  • Ein Tumorboard wird ohne genetische Analysen nicht mehr auskommen.

Bildgebung mittels PET-MRT

In einer Pilotstudie wurde der Stellenwert eines 18F-Fluorodesoxyglukose-PET-MRT an einer Gruppe von 13 Patienten untersucht [32]. Die Patienten hatten entweder ein lokal fortgeschrittenes oder ein metastasiertes PDAC. Ein PET-MRT wurde vor Therapiebeginn und nach vier Wochen erneut durchgeführt. Zusätzlich wurde ein CT acht bis zwölf Wochen nach der Therapie veranlasst und der Tumormarker CA19-9 bestimmt. Die Evaluation des Tumoransprechens erfolgte mittels RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Nach vier Wochen konnte mittels PET-MRT eine signifikante Abnahme des metabolischen Tumorvolumens (MTV) festgestellt werden. Patienten mit Therapieansprechen zeigten auch einen Anstieg des scheinbaren Diffusionskoeffizienten (apparent diffusion coefficient, ADC). Die Tumorgröße selbst war nach vier Wochen zwischen ansprechenden und nichtansprechenden Patienten nicht signifikant unterschiedlich.

Fazit

  • Neue Möglichkeiten der Bildgebung (zum Beispiel PET-MRT) sind von Relevanz.
  • Der richtige Zeitpunkt der Bildgebung bleibt ungewiss.
  • Kombinationen aus Bildgebung und Tumormarker beziehungsweise Biomarker werden weiter zunehmen.

Lesen Sie hier den ersten Teil

Quellen

1. Ilic M et al. Epidemiology of pancreatic cancer. World J Gastroenterol 2016; 22: 9694-9705.
2. Gordon-Dseagu VL et al. Pancreatic cancer incidence trends: evidence from the Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) population-based data. Int J Epidemiol 2017.
3. Conroy T et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011; 364: 1817-1825.
4. Von Hoff DD et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med 2013; 369: 1691-1703.
5. Ramanathan RK et al. A phase IB/II randomized study of mFOLFIRINOX (mFFOX) + pegylated recombinant human hyaluronidase (PEGPH20) versus mFFOX alone in patients with good performance status metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPC): SWOG S1313 (NCT #01959139). Presented at Rapid-Fire Abstract Session: Cancers of the Pancreas, Small Bowel, and Hepatobiliary Tract, ASCO-GI 2018, San Francisco, abstract 208.
6. Hammel P et al. Phase II LAPACT trial of nab-paclitaxel (nab-P) plus gemcitabine (G) for patients with locally advanced pancreatic cancer (LAPC). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 204).
7. Gulhati P et al. First line gemcitabine and nab-paclitaxel chemotherapy for localized pancreatic ductal adenocarcinoma. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 369).
8. Hashimoto Y et al. Clinical outcomes of gemcitabine plus nab-paclitaxel (GnP) in initially diagnosed locally advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 407).
9. Kunzmann V et al. Secondary resectability in locally advanced pancreatic cancer (LAPC) after nab-paclitaxel/gemcitabine- versus FOLFIRINOX-based induction chemotherapy: Interim results of a randomized phase II AIO trial (NEOLAP). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 348).
10. Giommoni E et al. Activity and safety of Nab-FOLFIRI and Nab-FOLFOX as first-line treatment for metastatic pancreatic cancer (phase II NabucCO study). Presented at Poster Session B: Cancers of the Pancreas, Small Bowel, and Hepatobiliary Tract, ASCO-GI 2018, San Francisco, abstract 351.
11. Aung KL et al. A phase II trial of GSK2256098 and trametinib in patients with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) (MOBILITY-002 Trial, NCT02428270). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 409).
12. O’Reilly EM et al. A randomized phase 2 study of durvalumab monotherapy and in combination with tremelimumab in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC): ALPS study. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 217).
13. Renouf DJ et al. The Canadian Cancer Trials Group PA.7 trial: Results from the safety run in of a randomized phase II study of gemcitabine (GEM) and nab-paclitaxel (Nab-P) versus GEM, nab-P, durvalumab (D), and tremelimumab (T) as first-line therapy in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 349).
14. Hecht JR et al. Overall survival of PEGylated human IL-10 (AM0010) with 5-FU/LV and oxaliplatin (FOLFOX) in metastatic pancreatic adenocarcinoma (PDAC). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 374).
15. Babiker HM et al. Analyzing the efficacy and safety of immunotherapy in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA): A systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 512).
16. Gilabert M et al. How to treat pancreatic adenocarcinoma in elderly: How far can we go in 2017? J Geriatr Oncol 2017; 8: 407-412.
17. Kuroda T et al. Efficacy of chemotherapy in elderly patients with unresectable pancreatic cancer: a multicenter review of 895 patients. BMC Gastroenterol 2017; 17: 66.
18. Ahmed A et al. Chemotherapy use in the elderly for stage IV pancreatic cancer: An NCDB analysis. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 223).
19. Desilets A et al. Pancreatic adenocarcinoma in young adults (≤45 years old): Characteristics and clinical outcomes from a Canadian center. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 260).
20. Kumar-Sinha C et al. Precision oncology in the age of integrative genomics. Nat Biotechnol 2018; 36: 46-60.
21. Gilles ME et al. Personalized RNA-medicine for pancreatic cancer. Clin Cancer Res 2018.
22. Aung KL et al. Genomics-Driven Precision Medicine for Advanced Pancreatic Cancer – Early Results from the COMPASS Trial. Clin Cancer Res 2017.
23. Tesfaye AA et al. The evolution into personalized therapies in pancreatic ductal adenocarcinoma: challenges and opportunities. Expert Rev Anticancer Ther 2018; 18: 131-148.
24. Aung KL et al. Genomics-driven precision medicine for advanced pancreatic ductal carcinoma (PDAC): Early results from the COMPASS trial (NCT02750657). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 211).
25. Ortega MA et al. Using single-cell multiple omics approaches to resolve tumor heterogeneity. Clin Transl Med 2017; 6: 46.
26. Alessandrini L et al. Cancer Targeted Therapy Strategy: The Pathologist’s Perspectives. Curr Cancer Drug Targets 2017.
27. Pauli C et al. Personalized In Vitro and In Vivo Cancer Models to Guide Precision Medicine. Cancer Discov 2017; 7: 462-477.
28. Brar G et al. Multiomic molecular comparison of primary versus metastatic pancreatic tumors. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 213).
29. George B et al. Comprehensive genomic profiling (CGP) in KRAS wild-type (WT) pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 271).
30. Watanabe F et al. Clinical significance of monitoring KRAS in tissue and serum of pancreatic cancer patients. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 286).
31. Khushman MdM et al. The prognostic significance of exosomal markers (CD63 and CD9) expression using immunohistochemistry in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 342).
32. Consunji MV et al. Quantitative PET-MRI for early treatment response assessment in pancreatic ductal adenocarcinoma. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 4S; abstr 520).

Quelle: Prof. Dr. med. Ruben R. Plentz, Klinikum Bremen Nord, Klinik für Innere Medizin II auf www.hematooncology.com


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