Verbesserung der Krebs-Immuntherapie durch Antikörper-Kombination

22. Januar 2020 | Kategorie: Substanzen

 

Haematologie-info  

Der gleichzeitige Einsatz von Antikörpern, die auf 2 verschiedenen Wirkungsmechanismen beruhen, führt zu einer effektiveren Zerstörung von Tumoren. Dies zeigt eine im Fachjournal „PNAS“ veröffentlichte Studie von Onkologen und Wissenschaftlern der Universität Basel an Tiermodellen. Davon profitieren könnten vor allem Patienten mit Tumoren, die nicht auf die bereits verfügbaren Immuntherapie-Behandlungen ansprechen.

Verbesserung der Krebs-Immuntherapie durch Antikörper-Kombination

In den letzten Jahren haben Immuntherapien gegen Krebs große Hoffnungen geweckt. Diese neuartigen Therapien rekrutieren das körpereigene Immunsystem zur Zerstörung des Krebsgewebes. Einen vielversprechenden Effekt in vorklinischen Studien zeigte ein Antikörper, der den CD40-Rezeptor auf der Oberfläche von Immunzellen aktiviert und so die Produktion von natürlichen T-Killerzellen ankurbelt.

Doch in den folgenden klinischen Studien blieb der Erfolg des CD40-Antikörpers weit hinter den Erwartungen zurück – weniger als 20% der Patienten sprachen darauf an. Die Forschungsgruppe Cancer Immunology der Universität Basel zeigte jetzt im Tiermodell, dass sich die Wirkung des Anti-CD40-Antikörpers durch die Kombination mit 2 weiteren Antikörpern, die an den Blutgefäßen des Tumors ansetzen, erheblich erhöhen lässt.

Ausgangspunkt für die Studie war die Beobachtung, dass die Gabe von Anti-CD40-Antikörpern zwar wie vorgesehen zu einer Vermehrung von T-Killerzellen führt – doch diese lassen sich dann nur in den Randbereichen und nicht im Inneren des Tumors nachweisen. Die Forschenden vermuteten, dass der Grund dafür in der Beschaffenheit der Blutgefässe des Tumors liegt.

„Normalerweise sind die Blutgefäße eines Tumors nicht dicht oder sie sind verkümmert. Deshalb gibt es für die T-Killerzellen keinen guten Weg ins Innere“, sagt Studienleiter Dr. Abhishek Kashyap. „Unsere Hypothese war: Nur wenn es genug gesunde Blutgefäße gibt, können die T-Killerzellen in den Tumor eindringen und ihn zerstören.“

Anti-CD40-Antikörper + anti-angiogenetische Antikörper

Deshalb kombinierten sie den Anti-CD40-Antikörper mit 2 weiteren anti-angiogenetischen Antikörpern, welche die Blutgefäße von Tumoren stabilisieren können. Einer der verwendeten anti-angiogenetischen Antikörper ist unter dem Namen Bevacizumab (Avastin®) schon für die Krebs-Therapie zugelassen, der andere befindet sich noch in der klinischen Entwicklung.

Diese neue Kombination von Antikörpern testeten die Forschenden in mehreren Tiermodellen für verschiedene Krebsarten wie Darm-, Brust- oder Hautkrebs. Wie erwartet sorgte die Kombination der 3 Antikörper bei allen Krebsarten für eine signifikante Verbesserung bei der Zerstörung des Tumorgewebes.

Eine genauere Analyse zeigte zudem, dass dieser Erfolg auf dem vorhergesagten Mechanismus beruhte: Durch die Zugabe der beiden anti-angiogenetischen Antikörper verfügten die Tumoren über mehr intakte Blutgefäße. Überraschenderweise zeigten die Untersuchungen aber auch, dass die Antikörper-Kombination das Immunsystem auf vielfältige Weise sehr effektiv stärkt – etwa durch die Aktivierung von Genen, die Produktion von Zytokinen, eine bessere Durchdringung des Tumors mit Killerzellen und durch die Förderung einer tumorfeindlichen Entzündungsreaktion in der Umgebung des Tumors.

„Unser Ergebnis zeigt, wie wichtig es ist, die Biologie von Tumoren zu verstehen“, sagt Kashyap. Er glaubt, dass vor allem Patienten mit kalten Tumoren von dieser neuen Kombination profitieren könnten. „Durch die anti-angiogenetischen Antikörper können wir die kalten Tumoren heiß machen, sodass die Immuntherapie besser funktioniert.“ Mittlerweile gibt es auch schon einige frühe klinische Studien, die vergleichbare Therapien im Menschen testen.

Literatur:

Abhishek S. Kashyap, Martina Schmittnaegel, Nicolò Rigamonti, Daniela Pais-Ferreira, Philipp Mueller, Melanie Buchi, Chia-Huey Ooi, Matthias Kreuzaler, Petra Hirschmann, Alan Guichard, Natascha Rieder, Ruben Bill, Frank Herting, Yvonne Kienast, Stefan Dirnhofer, Christian Klein, Sabine Hoves, Carola H. Ries, Emily Corse, Michele De Palma, Alfred Zippelius
Optimized anti-angiogenic reprogramming of the tumor microenvironment potentiates CD immunotherapy
PNAS (2019), doi: 10.1073/pnas.1902145116
https://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1902145116

Quelle: Universität Basel


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